Активність фолатного циклу та метаболізм нейромедіаторів у патогенезі нейропсихічних  порушень. Огляд літератури. Частина 1

А. А. Шупрович; О. В. Зінич; Н. М. Кушнарьова; К. П. Комісаренко

doi:10.30978/CEES-2025-2-53

Автор(и)

А. А. Шупрович ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В. П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна https://orcid.org/0000-0002-7437-0309
О. В. Зінич ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В. П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна http://orcid.org/0000-0002-0516-0148
Н. М. Кушнарьова ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В. П. Комісаренка НАМН України», Київ, Україна http://orcid.org/0000-0002-5390-6784
К. П. Комісаренко Medical Center «Adonis‑Lab», Україна https://orcid.org/0000-0002-6318-755X

DOI:

https://doi.org/10.30978/CEES-2025-2-53

Ключові слова:

метаболізм нейромедіаторів, нейропсихічні порушення, фолатний цикл, мутації генів, епігенетичні модифікації, серотонін, гомоцистеїн, кінуреніновий шлях

Анотація

Унаслідок психологічного стресу через війну, якого нині зазнає населення України, у чутливих осіб можуть виникати психосоматичні захворювання. Для ефективного лікування та профілактики важливе значення має розуміння нейропсихологічних і молекулярних механізмів їх розвитку. Нейропсихологічні порушення пов’язані зі змінами метаболізму нейромедіаторів, які можуть виявлятися різноманітними психокогнітивними розладами. Зміна балансу нейромедіаторів, таких як серотонін, дофамін тощо, може впливати на пам’ять, увагу, настрій, емоційну регуляцію та інші важливі функції мозку. Індивідуальні особливості нервово-психічного напруження виявляються в унікальних реакціях людини на стресові ситуації та залежать як від психосоціальних чинників, так і від генетичних особливостей. Сукупність ознак, сформованих на основі успадкованого генотипу під впливом зовнішніх чинників, що зумовлюють стійкі епігенетичні модифікації експресії генів, визначають кінцевий фенотип організму. В огляді описано ключові епігенетичні механізми, що регулюють нейрогормональну систему. Процеси, залежні від переносу монокарбонових груп (реакцій переметилювання) у фолатному циклі, відіграють ключову роль у синтезі важливого нейромедіатора — серотоніну, який має вирішальне значення в регуляції настрою та неврологічного здоров’я. Порушення метаболізму гомоцистеїну, пов’язане зі змінами первинної структури та/або експресії генів фолатного циклу, є важливим аспектом розвитку нейросудинних уражень і психоемоційних порушень. Розглянуто серотоніновий шлях метаболізму амінокислоти триптофану з утворенням нейромедіатора серотоніну, а також кінуреніновий шлях. Останній продукує низку життєво важливих біологічно активних метаболітів, зокрема NAD+ — ключового коферменту в багатьох біохімічних процесах, особливо з виробництва енергії. Активність кінуренінового шляху в нейромодуляції корелює зі станом хвороби або когнітивною функцією при неврологічних та психіатричних розладах. Останнім часом зростає увага дослідників до вивчення метаболічних циклів, які відіграють ключову роль у розвитку різних патологічних станів і захворювань, зокрема кардіометаболічних, судинних та імунних порушень, цукрового діабету, запальних станів, нейродегенеративних і нервово-психічних розладів.

Біографії авторів

А. А. Шупрович, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В. П. Комісаренка НАМН України», Київ

к. біол. н., ст. наук. співр.

О. В. Зінич, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В. П. Комісаренка НАМН України», Київ

д. мед. н., пров. наук. співр., керівник відділення

Н. М. Кушнарьова, ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В. П. Комісаренка НАМН України», Київ

к. мед. н., ст. наук. співр.

К. П. Комісаренко, Medical Center «Adonis‑Lab»

лікар ендокринолог

Посилання

Prunetі C, Guidotti S. Need for multidimensional and multidisciplinary management of depressed preadolescents and adolescents: a review of randomized controlled trials on oral supplementations (omega-3, fish oil, vitamin D3). Nutrients. 2023;15(10):2306. https://doi.org/10.3390/nu15102306.

Wu YL, Lin ZJ, Li CC, Lin X, Shan SK, Guo B, Zheng MH, Li F, Yuan LQ, Li ZH. Epigenetic regulation in metabolic diseases: mechanisms and advances in clinical study. Signal Transduct Target Ther. 2023 Mar 2;8(1):98. http://doi.org/10.1038/s41392-023-01333-7. PMID: 36864020; PMCID: PMC9981733.

Smeeth D, Beck S, Karam EG, Pluess M. The role of epigenetics in psychological resilience. Lancet Psychiatry. 2021 Jul;8(7):620-9. http://doi.org/10.1016/S2215-0366(20)30515-0.

Elsharkawy RE, Abdel AG, Osman MA, et al. Peripheral polyneuropathy and cognitive impairment in type ii diabetes mellitus. Neuropsychiatr Dis Treat. 2021;17:627-35. http://doi.org/10.2147/NDT.S284308.

Duong V, Iwamoto A, Pennycuff J, Kudish B, Iglesia C. A systematic review of neurocognitive dysfunction with overactive bladder medications. Int Urogynecol J. 2021 Oct;32(10):2693-2702. http://doi.org/10.1007/s00192-021-04909-5.

Maynard A, Petrova B, Kanarek N. Notes from the 2022 Folate, Vitamin B12, and One-Carbon Metabolism Conference. Metabolites. 2023;13(4):486. https://doi.org/10.3390/metabo13040486.

Kaldygulova L, Ukybassova T, Aimagambetova G, Gaiday A, Tussupkaliyev A. Biological role of folic acid in pregnancy and possible therapeutic application for the prevention of preeclampsia. Biomedicines. 2023;11(2):272. https://doi.org/10.3390/biomedicines11020272.

Bekdash RA. Methyl donors, epigenetic alterations, and brain health: understanding the connection. Int J Mol Sci. 2023 Jan 25;24(3):2346. http://doi.org/10.3390/ijms24032346.

Clare CE, Brassington AH, Kwong WY, Sinclair KD. One-carbon metabolism: linking nutritional biochemistry to epigenetic programming of long-term development. Annu Rev Anim Biosci. 2019 Feb 15;7:263-87. http://doi.org/10.1146/annurev-animal-020518-115206.

Oner P, Yilmaz S, Doğan S. High homocysteine levels are associated with cognitive impairment in patients who recovered from COVID‑19 in the long term. J Pers Med. 2023 Mar 10;13(3):503. http://doi.org/10.3390/jpm13030503.

Bhatia P, Singh N. Homocysteine excess: delineating the possible mechanism of neurotoxicity and depression. Fundam Clin Pharmacol. 2015 Dec;29(6):522-8. http://doi.org/10.1111/fcp.12145.

Raina JK, Panjaliya RK, Dogra V, Sharma S, Anupriya, Kumar P. «Association of MTHFR and MS/MTR gene polymorphisms with congenital heart defects in North Indian population (Jammu and Kashmir): a case-control study encompassing meta-analysis and trial sequential analysis». BMC Pediatr. 2022 Apr 25;22(1):223. http://doi.org/10.1186/s12887-022-03227-z. PMID: 35468734; PMCID: PMC9036697.

Yang Q, Botto LD, Erickson JD, Berry RJ, Sambell C, Johansen H, Friedman JM. Improvement in stroke mortality in Canada and the United States, 1990 to 2002. Circulation. 2006 Mar 14;113(10):1335-43. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.570846. PMID: 16534029.

Kovács E, Bereczky Z, Kerényi A, et al. Clinical investigation of hereditary and acquired thrombophilic factors in patients with venous and arterial thromboembolism. Int J Gen Med. 2023 Nov 22;16:5425-37. http://doi.org/10.2147/IJGM.S412551. eCollection 2023.

Ponti G, Pastorino L, Manfredini M, Ozben T, Oliva G, Kaleci S, Iannella R, Tomasi A. COVID-19 spreading across world correlates with C677T allele of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene prevalence. J Clin Lab Anal. 2021 Jul;35(7):e23798. http://doi.org/10.1002/jcla.23798. Epub 2021 Jun 1. PMID: 34061414; PMCID: PMC8209953.

Sun J, Jiang X, Zhao M, Ma L, Pei H, Liu N, Li H. Association of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Gene Polymorphisms with Mild Cognitive Impairment Susceptibility: A Systematic Review and Meta-Analysis. Behav Neurol. 2021 Sep 18;2021:2962792. http://doi.org/10.1155/2021/2962792. PMID: 34580600; PMCID: PMC8464412.

Zhu J, Saikia G, Zhang X, Shen X, Kahe K. One-carbon metabolism nutrients, genetic variation, and diabetes mellitus. Diabetes Metab J. 2024 Mar;48(2):170-83. http://doi.org/10.4093/dmj.2023.0272.

Moradi F, Lotfi K, Armin M, Clark CCT, Askari G, Rouhani MH. The association between serum homocysteine and depression: A systematic review and meta-analysis of observational studies. Eur J Clin Invest. 2021 May;51(5):e13486. http://doi.org/10.1111/eci.13486.

Holford P. Depression: The nutrition connection. Prim Care Ment Health. 2003;1:9-16.

Esnafoglu E, Ozturan DD. The relationship of severity of depression with homocysteine, folate, vitamin B12, and vitamin D levels in children and adolescents. Child Adolesc Ment Health. 2020 Nov;25(4):249-55. http://doi.org/10.1111/camh.12387.

Huang Y, Wu K, Li H, Zhou J, Xiong D, Huang X, Li J, Liu Y, Pan Z, Mitchell DT, Wu F, Zhang XY. Homocysteine level, body mass index and clinical correlates in Chinese Han patients with schizophrenia. Sci Rep. 2020 Sep 30;10(1):16119. http://doi.org/10.1038/s41598-020-72934-3. PMID: 32999343; PMCID: PMC7527556.

Elmaataoui Z, Belhadga H, Kisra H. The involvement of hyperhomocysteinemia in the development of characterized depressive disorder in children and adolescents. Eur Psychiatry. 2023 Mar;66(Suppl 1):S280. http://doi.org/10.1192/j.eurpsy.2023.633.

Opladen T, López-Laso E, Cortès-Saladelafont E, Pearson TS, Sivri HS, Yildiz Y, et al.; International Working Group on Neurotransmitter related Disorders (iNTD). Consensus guideline for the diagnosis and treatment of tetrahydrobiopterin (BH(4)) deficiencies. Orphanet J Rare Dis. 2020 May 26;15(1):126. http://doi.org/10.1186/s13023-020-01379-8.

Ilavská L, Morvová M Jr, Paduchová Z, et al. The kynurenine and serotonin pathway, neopterin and biopterin in depressed children and adolescents: an impact of omega-3 fatty acids, and association with markers related to depressive disorder. A randomized, blinded, prospective study. Front Psychiatry. 2024 Feb 13;15:1347178. http://doi.org/10.3389/fpsyt.2024.1347178.

Davis I, Liu A. What is the tryptophan kynurenine pathway and why is it important to neurotherapeutics. Expert Rev Neurother. 2015;15(7):719-21. http://doi.org/10.1586/14737175.2015.1049999.

Saikarthik J, Saraswathi I, Alarifi A, et al. Role of neuroinflammation mediated potential alterations in adult neurogenesis as a factor for neuropsychiatric symptoms in Post-Acute COVID‑19 syndrome-A narrative review. Peer J. 2022 Nov 4;10:e14227. http://doi.org/10.7717/peerj.14227.

Attademo L, Bernardini F. Are dopamine and serotonin involved in COVID‑19 pathophysiology? Eur J Psychiatry. 2021 Jan-Mar;35(1):62-3. http://doi.org/10.1016/j.ejpsy.2020.10.004.

Badawy AA. Kynurenine pathway and human systems. Exp Gerontol. 2020 Jan;129:110770. http://doi.org/10.1016/j.exger.2019.110770.

Addae J, Stone T. Quinolinic acid and related excitotoxins: mechanisms of neurotoxicity and disease relevance. In: Kostrzewa, R. M. (eds) Handbook of Neurotoxicity. Springer, Cham; 2022. P. 839-860. https://doi.org/10.1007/978-3-031-15080-7_127.

Hestad K, Alexander J, Rootwelt H, Aaseth JO. The Role of tryptophan dysmetabolism and quinolinic acid in depressive and neurodegenerative diseases. Biomolecules. 2022 Jul 18;12(7):998. http://doi.org/10.3390/biom12070998.

Marx W, McGuinness AJ, Rocks T, et al. The kynurenine pathway in major depressive disorder, bipolar disorder, and schizophrenia: a meta-analysis of 101 studies. Mol Psychiatry. 2021 Aug;26(8):4158-78. http://doi.org/10.1038/s41380-020-00951-9.

Bartoli F, Cioni RM, Callovini T, Cavaleri D, Crocamo C, Carrà G. The kynurenine pathway in schizophrenia and other mental disorders: Insight from meta-analyses on the peripheral blood levels of tryptophan and related metabolites. Schizophr Res. 2021 Jun;232:61-2. http://doi.org/10.1016/j.schres.2021.04.008.

Boros FA, Bohár Z, Vécsei L. Genetic alterations affecting the genes encoding the enzymes of the kynurenine pathway and their association with human diseases. Mutat Res Rev Mutat Res. 2018 Apr-Jun;776:32-45. http://doi.org/10.1016/j.mrrev.2018.03.001.

Pathak S, Nadar R, Kim S, et al. The influence of kynurenine metabolites on neurodegenerative pathologies. Int J Mol Sci. 2024 Jan 10;25(2):853. http://doi.org/10.3390/ijms25020853.

Dogrul BN. Indolamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors as a potential treatment for somatic symptoms. Med Hypoth. 2022;160:110777. http://doi.org/10.1016/j.mehy.2022.110777.

Brundin L, Sellgren CM, Lim CK, Grit J, Pålsson E, Landén M, Samuelsson M, Lundgren K, Brundin P, Fuchs D, Postolache TT, Traskman-Bendz L, Guillemin GJ, Erhardt S. An enzyme in the kynurenine pathway that governs vulnerability to suicidal behavior by regulating excitotoxicity and neuroinflammation. Transl Psychiatry. 2016 Aug 2;6(8):e865. http://doi.org/10.1038/tp.2016.133. PMID: 27483383; PMCID: PMC5022080.

Stepanova P, Srinivasan V, Lindholm D, Voutilainen M. Cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF) protects against quinolinic acid-induced toxicity in in vitro and in vivo models of Huntington’s disease. Sci Rep. 2020;10:19045. http://doi.org/10.1038/s41598-020-75439-1.

Busse M, Hettler V, Fischer V, et al. Increased quinolinic acid in peripheral mononuclear cells in Alzheimer’s dementia. Eur Arch Psychiatry Clin. Neurosci. 2018;268:493-500. http://doi.org/10.1007/s00406-017-0785-y.