Агоністи β-рецепторів гормонів щитоподібної залози в лікуванні метаболічно-асоційованої стеатотичної хвороби печінки. Огляд

Автор(и)

  • С. М. Ткач Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна http://orcid.org/0000-0003-1772-9562
  • Т. Ю. Юзвенко Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України,Київ, Україна http://orcid.org/0000-0003-4229-2075
  • В. І. Паньків Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна http://orcid.org/0000-0002-9205-9530
  • Ю. Е. Чирков Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України,Київ, Україна http://orcid.org/0000-0003-1465-2563
  • В. Б. Доготар Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України,Київ, Україна http://orcid.org/0009-0000-9143-3482

DOI:

https://doi.org/10.30978/CEES-2024-2-38

Ключові слова:

метаболічно‑асоційована стеатотична хвороба печінки, агоністи β‑рецепторів тирео­їдних гормонів, ресметиром

Анотація

Стеатотична хвороба печінки, асоційована з метаболічною дисфункцією, або метаболічно-асоційована стеатотична хвороба печінки (МАСХП), раніше відома як неалкогольна жирова хвороба печінки, в останнє десятиріччя стала провідним хронічним захворюванням печінки у всьому світі. Спектр МАСХП — від простого стеатозу печінки до метаболічно-асоційованого стеатогепатиту (MAСГ), розвинутого фіброзу печінки, цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми. Найважливішими чинниками прогресування МАСХП/МАСГ вважають печінкове запалення та фіброз, що прогресує. Пацієнти з МАСГ є ключовою цільовою групою для розробки нових терапевтичних препаратів. Хоча за останні 20 років проведено багато клінічних випробувань у хворих на МАСХП/МАСГ, донещодавна не було жодного ліцензованого препарату для лікування цього дуже поширеного метаболічного захворювання печінки. Доклінічні експериментальні дослідження та результати досліджень за участю людей підтвердили важливу роль β-рецепторів тирео­їд­них гормонів (TГР-β) у розвитку стеатозу печінки та стимулювали інтерес до розробки агоністів TГР-β як потенційних засобів лікування MAСХП. Вплив агоністів TГР-β, переважно ресметирому, на печінкові та кардіометаболічні чинники ризику, перевірено в рандомізованих плацебоконтрольованих дослідженнях у пацієнтів із MAСХП/MAСГ. З огляду на отримання позитивних результатів у рандомізованому плацебоконтрольованому дослідженні фази ІІІ (MAESTRO-NASH) агенція FDA США 14 березня 2024 року прискорено схвалила перший агоніст ТГР-β ресметиром (Rezdiffra, Madrigal) як препарат для лікування стеатогепатиту, асоційованого з метаболічною дисфункцією. Таким чином, ресметиром став першим офіційно схваленим препаратом, який у поєднанні з дієтою та фізичними вправами рекомендований для використання в дорослих із нециротичним MAСГ із помірним або розвинутим фіброзом печінки (стадії F2-F3).

 

Біографії авторів

С. М. Ткач, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

д. мед. н., проф., головний спеціаліст відділу профілактики, лікування цукрового діабету та його ускладнень

Т. Ю. Юзвенко, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України,Київ

д. мед. н., проф., заст. директора з наукових питань

В. І. Паньків, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

д. мед. н., проф., зав. відділу профілактики, лікування цукрового діабету та його ускладнень

Ю. Е. Чирков, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України,Київ

к. мед. н., лікар з ультразвукової діагностики

В. Б. Доготар, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії,трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України,Київ

к. мед. н., ст. наук. співр., зав. приймального відділення

Посилання

Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 Jan;15(1):11-20. http://doi.org/10.1038/nrgastro.2017.109. Epub 2017 Sep 20. PMID: 28930295.

Tilg H, Adolph TE, Dudek M, Knolle P. Non-alcoholic fatty liver disease: the interplay between metabolism, microbes and immunity. Nat Metab. 2021 Dec;3(12):1596-607. http://doi.org/10.1038/s42255-021-00501-9. Epub 2021 Dec 20. PMID: 34931080.

Sawada K, Chung H, Softic S, Moreno-Fernandez ME, Divanovic S. The bidirectional immune crosstalk in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Cell Metab. 2023 Nov 7;35(11):1852-71. http://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.10.009. PMID: 37939656; PMCID: PMC10680147.

Byrne CD, Targher G. NAFLD: a multisystem disease. J Hepatol. 2015 Apr;62(suppl. 1):S47-64. http://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.12.012. PMID: 25920090.

Tilg H, Byrne CD, Targher G. NASH drug treatment development: challenges and lessons. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Oct;8(10):943-54. http://doi.org/10.1016/S2468-1253(23)00159-0. Epub 2023 Aug 16. PMID: 37597527.

Sanyal AJ, Shankar SS, Yates KP, et al. Diagnostic performance of circulating biomarkers for non-alcoholic steatohepatitis. Nat Med. 2023 Oct;29(10):2656-64. http://doi.org/10.1038/s41591-023-02539-6. Epub 2023 Sep 7. PMID: 37679433; PMCID: PMC10579051.

Byrne CD, Targher G, Tilg H. Thyroid hormone receptor-beta agonists: new MASLD therapies on the horizon. Gut. 2024 Mar 7;73(4):573-81. http://doi.org/10.1136/gutjnl-2023-330596. PMID: 38233199.

Bruinstroop E, van der Spek AH, Boelen A. Role of hepatic deiodinases in thyroid hormone homeostasis and liver metabolism, inflammation, and fibrosis. Eur Thyroid J. 2023 Apr 13;12(3):e220211. http://doi.org/10.1530/ETJ-22-0211. PMID: 36892852; PMCID: PMC10160546.

Pankiv V, Pashkovska N, Pankiv I, Maslyanko V, Tsaryk I. Pathophysiological and clinical aspects of interaction between coronavirus disease 2019 and thyroid. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2021;17(4):329-33. https://doi.org/10.22141/2224-0721.17.4.2021.237348.

Buldyhina Y, Terekhova H, Pankiv V. Comments on the 2018 European Thyroid Association Guidelines for the management of amiodarone-associated thyroid dysfunction. International Journal of Endocrinology (Ukraine). 2018;14(3):251-62. https://doi.org/10.22141/2224-0721.14.3.2018.136423.

Hatziagelaki E, Paschou SA, Schön M, Psaltopoulou T, Roden M. NAFLD and thyroid function: pathophysiological and therapeutic considerations. Trends Endocrinol Metab. 2022 Nov;33(11):755-68. http://doi.org/10.1016/j.tem.2022.08.001. Epub 2022 Sep 26. PMID: 36171155.

Araki O, Ying H, Zhu XG, Willingham MC, Cheng SY. Distinct dysregulation of lipid metabolism by unliganded thyroid hormone receptor isoforms. Mol Endocrinol. 2009 Mar;23(3):308-15. http://doi.org/10.1210/me.2008-0311. Epub 2009 Jan 8. PMID: 19131509; PMCID: PMC2654517.

Chaves C, Bruinstroop E, Refetoff S, Yen PM, Anselmo J. Increased hepatic fat content in patients with resistance to thyroid hormone beta. Thyroid. 2021 Jul;31(7):1127-34. http://doi.org/10.1089/thy.2020.0651. Epub 2021 Feb 19. Erratum in: Thyroid. 2021 Sep;31(9):1447-1448. PMID: 33353459; PMCID: PMC8290309.

Bohinc BN, Michelotti G, Xie G, et al. Repair-related activation of hedgehog signaling in stromal cells promotes intrahepatic hypothyroidism. Endocrinology. 2014 Nov;155(11):4591-601. http://doi.org/10.1210/en.2014-1302. Epub 2014 Aug 14. PMID: 25121996; PMCID: PMC4256825.

Harrison SA, Bashir MR, Guy CD, Zhou R, Moylan CA, Frias JP, Alkhouri N, Bansal MB, Baum S, Neuschwander-Tetri BA, Taub R, Moussa SE. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2019 Nov 30;394(10213):2012-2024. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32517-6. Epub 2019 Nov 11. PMID: 31727409.

Cable EE, Finn PD, Stebbins JW, Hou J, Ito BR, van Poelje PD, Linemeyer DL, Erion MD. Reduction of hepatic steatosis in rats and mice after treatment with a liver-targeted thyroid hormone receptor agonist. Hepatology. 2009 Feb;49(2):407-17. http://doi.org/10.1002/hep.22572. PMID: 19072834.

Vatner DF, Weismann D, Beddow SA, Kumashiro N, Erion DM, Liao XH, Grover GJ, Webb P, Phillips KJ, Weiss RE, Bogan JS, Baxter J, Shulman GI, Samuel VT. Thyroid hormone receptor-β agonists prevent hepatic steatosis in fat-fed rats but impair insulin sensitivity via discrete pathways. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 Jul 1;305(1):E89-100. http://doi.org/10.1152/ajpendo.00573.2012. Epub 2013 May 7. PMID: 23651850; PMCID: PMC3725564.

Kannt A, Wohlfart P, Madsen AN, Veidal SS, Feigh M, Schmoll D. Activation of thyroid hormone receptor-β improved disease activity and metabolism independent of body weight in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis and fibrosis. Br J Pharmacol. 2021 Jun;178(12):2412-23. http://doi.org/10.1111/bph.15427. Epub 2021 Apr 6. PMID: 33655500.

Zhou J, Tripathi M, Ho JP, Widjaja AA, Shekeran SG, Camat MD, James A, Wu Y, Ching J, Kovalik JP, Lim KH, Cook SA, Bay BH, Singh BK, Yen PM. Thyroid Hormone Decreases Hepatic Steatosis, Inflammation, and Fibrosis in a Dietary Mouse Model of Nonalcoholic Steatohepatitis. Thyroid. 2022 Jun;32(6):725-738. http://doi.org/10.1089/thy.2021.0621. Epub 2022 May 25. PMID: 35317606.

Wang X, Wang L, Geng L, Tanaka N, Ye B. Resmetirom ameliorates NASH-Model Mice by suppressing STAT3 and NF-κB signaling pathways in an RGS5-dependent manner. Int J Mol Sci. 2023 Mar 19;24(6):5843. http://doi.org/10.3390/ijms24065843. PMID: 36982915; PMCID: PMC10058113.

Krause C, Grohs M, El Gammal AT, Wolter S, Lehnert H, Mann O, Mittag J, Kirchner H. Reduced expression of thyroid hormone receptor β in human nonalcoholic steatohepatitis. Endocr Connect. 2018 Dec;7(12):1448-1456. http://doi.org/10.1530/EC-18-0499. PMID: 30496129; PMCID: PMC6300861.

Lopez-Alcantara N, Oelkrug R, Sentis SC, Kirchner H, Mittag J. Lack of thyroid hormone receptor beta is not detrimental for non-alcoholic steatohepatitis progression. iScience. 2023 Sep 28;26(10):108064. http://doi.org/10.1016/j.isci.2023.108064. PMID: 37822510; PMCID: PMC10563054.

Kendall TJ, Jimenez-Ramos M, Turner F, Ramachandran P, Minnier J, McColgan MD, Alam M, Ellis H, Dunbar DR, Kohnen G, Konanahalli P, Oien KA, Bandiera L, Menolascina F, Juncker-Jensen A, Alexander D, Mayor C, Guha IN, Fallowfield JA. An integrated gene-to-outcome multimodal database for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Med. 2023 Nov;29(11):2939-2953. http://doi.org/10.1038/s41591-023-02602-2. Epub 2023 Oct 30. PMID: 37903863; PMCID: PMC10667096.

Sinha RA, Singh BK, Yen PM. Direct effects of thyroid hormones on hepatic lipid metabolism. Nat Rev Endocrinol. 2018 May;14(5):259-69. http://doi.org/10.1038/nrendo.2018.10. Epub 2018 Feb 23. PMID: 29472712; PMCID: PMC6013028.

Musso G, Cassader M, Paschetta E, Gambino R. Bioactive lipid species and metabolic pathways in progression and resolution of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2018 Aug;155(2):282-302.e8. http://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.06.031. Epub 2018 Jun 12. PMID: 29906416.

Harrison SA, Bashir M, Moussa SE, McCarty K, Pablo Frias J, Taub R, Alkhouri N. Effects of Resmetirom on Noninvasive Endpoints in a 36-Week Phase 2 Active Treatment Extension Study in Patients With NASH. Hepatol Commun. 2021 Jan 4;5(4):573-588. http://doi.org/10.1002/hep4.1657. PMID: 33860116; PMCID: PMC8034581.

Harrison SA, Ratziu V, Anstee QM, Noureddin M, Sanyal AJ, Schattenberg JM, Bedossa P, Bashir MR, Schneider D, Taub R, Bansal M, Kowdley KV, Younossi ZM, Loomba R. Design of the phase 3 MAESTRO clinical program to evaluate resmetirom for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Jan;59(1):51-63. http://doi.org/10.1111/apt.17734. Epub 2023 Oct 2. PMID: 37786277.

Harrison SA, Taub R, Neff GW. Resmetirom for nonalcoholic fatty liver disease: a randomized, doubleblind, placebo-controlled phase 3 trial. Nat Med 2023;29:2919-28. DOIhttps://doi.org/10.1038/s41591-023-02603-1.

Harrison S, Bedossa P, Guy C. Primary results from MAESTRO-NASH a pivotal phase 3 52-week serial liver biopsy study in 966 patients with NASH and fibrosis. Journal of Hepatology 2023;78:S1. http://doi.org/10.1016/S0168-8278(23)00440-3.

Targher G, Mantovani A, Byrne CD. Mechanisms and possible hepatoprotective effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and other incretin receptor agonists in non-alcoholic fatty liver disease. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Feb;8(2):179-91. http://doi.org/10.1016/S2468-1253(22)00338-7. PMID: 36620987.

Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, Hardt-Lindberg S, et al.; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023 Dec 14;389(24):2221-32. http://doi.org/10.1056/NEJMoa2307563. Epub 2023 Nov 11. PMID: 37952131.

Targher G, Tilg H, Byrne CD. Non-alcoholic fatty liver disease: a multisystem disease requiring a multidisciplinary and holistic approach. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Jul;6(7):578-588. http://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00020-0. Epub 2021 May 4. PMID: 33961787.

Targher G, Corey KE, Byrne CD, Roden M. The complex link between NAFLD and type 2 diabetes mellitus — mechanisms and treatments. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):599-612. http://doi.org/10.1038/s41575-021-00448-y. Epub 2021 May 10. PMID: 33972770.

Sung KC, Wild SH, Byrne CD. Resolution of fatty liver and risk of incident diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Sep;98(9):3637-43. http://doi.org/10.1210/jc.2013-1519. Epub 2013 Jul 19. PMID: 23873989.

Mantovani A, Petracca G, Beatrice G, Tilg H, Byrne CD, Targher G. Non-alcoholic fatty liver disease and risk of incident diabetes mellitus: an updated meta-analysis of 501 022 adult individuals. Gut. 2021 May;70(5):962-9. http://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-322572. Epub 2020 Sep 16. PMID: 32938692.

Mantovani A, Byrne CD, Targher G. Efficacy of peroxisome proliferator-activated receptor agonists, glucagon-like peptide-1 receptor agonists, or sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors for treatment of non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 Apr;7(4):367-78. http://doi.org/10.1016/S2468-1253(21)00261-2. Epub 2022 Jan 12. PMID: 35030323.

##submission.downloads##

Опубліковано

2024-06-30

Як цитувати

1.
Ткач С, Юзвенко Т, Паньків В, Чирков Ю, Доготар В. Агоністи β-рецепторів гормонів щитоподібної залози в лікуванні метаболічно-асоційованої стеатотичної хвороби печінки. Огляд. Clin Endocrinol Endocr Surg (Ukraine) [інтернет]. 30, Червень 2024 [цит. за 21, Грудень 2024];(2):38-44. доступний у: http://jcees.endocenter.kiev.ua/article/view/307110

Номер

№ 2 (2024)

Розділ

Огляди літератури

Ліцензія

Авторське право (c) 2024 Автори

Creative Commons License

Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution-NoDerivatives 4.0 International License.