Гіпофосфатемічний рахіт. Клінічні випадки

Є. В. Глоба; Н. Б. Зелінська; Т. М. Бегутова; Л. В. Іваненко; І. О. Перетятько

doi:10.30978/CEES-2022-1-89

Автор(и)

Є. В. Глоба Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна http://orcid.org/0000-0001-7885-8195
Н. Б. Зелінська Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна http://orcid.org/0000-0002-9000-8940
Т. М. Бегутова НДСЛ «Охматдит», Київ, Україна
Л. В. Іваненко Миколаївська обласна дитяча клінічна лікарня, Україна
І. О. Перетятько Товариство з обмеженою відповідальністю «Смарт Медікал Центр», Київ, Україна

DOI:

https://doi.org/10.30978/CEES-2022-1-89

Ключові слова:

гіпофосфатемічний рахіт, фактор росту фібробластів-23, скелетні деформації, генетична діагностика, клініка, лікування

Анотація

Гіпофосфатемічний рахіт (ГФР) — генетично гетерогенне захворювання, що супроводжується гіпофосфатемією, скелетними (рахітоподібними) порушеннями, затримкою росту дітей і дорослих та ураженням інших органів і систем. Його частота становить 3,9 випадку на 100 тис. дітей, народжених живими, поширеність варіює від 1,7 випадку на 100 тис. дітей до 4,8 випадку на 100 тис. осіб (дітей і дорослих).

Вивчено особливості діагностики і стратегію вибору лікування різних форм ГФР та оцінено ефективність проведеної терапії. Описано три випадки пацієнтів з ГФР із двох сімей. Для підтвердження ГФР використано лабораторне та інструментальне обстеження. Генетичну діагностику проведено за допомогою таргетного секвенування наступного покоління (tNGS) (панель скелетних дисплазій). У пацієнтів з ГФР спостерігали спільні клінічні ознаки скелетних порушень (зокрема виразну деформацію нижніх кінцівок з раннього дитинства) та затримку росту. Всі пацієнти мали гіпофосфатемію при нормальному/незначно підвищеному або зниженому рівні паратгормону. Всім пацієнтам проведено неодноразове хірургічне лікування (без відповідного лабораторного та генетичного обстеження і корекції показників фосфорно-кальцієвого обміну), яке було неефективним та призвело до інвалідизації.

У двох пацієнтів з однієї родини генетичне дослідження підтвердило наявність гетерозиготних патогенних мутацій у гені PHEX, у третього — гомозиготну мутацію в гені SLC34A3. У дівчинки з мутацією в гені SLC34A3 після призначеної терапії добавками фосфору вдалося досягти нормофосфатемії. У пацієнтів з мутацією у гені PHEX лікування препаратами кальцитріолу, холекальциферолом та фосфорними добавками мало незначну ефективність (рівень фосфору збільшився, але нормалізувати його вміст не вдалося), тому доцільним методом терапії у таких пацієнтів є лише застосування буросумабу.

До виконання будь-яких коригувальних операції слід провести ретельне лабораторне і генетичне обстеження та компенсувати показники фосфорно-кальцієвого обміну. Вчасно розпочате патогенетичне консервативне лікування може поліпшити структуру кісткової тканини та кінцевий ріст, а також зменшити потребу у коригувальних операціях.

Біографії авторів

Є. В. Глоба, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

к. мед. н., ст. наук. співр., пров. наук. співр. відділу дитячої ендокринології

Н. Б. Зелінська, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

д. мед. н., професор, ст. наук. співр., зав. відділу дитячої ендокринології

Т. М. Бегутова, НДСЛ «Охматдит», Київ

дитячий ендокринолог

Л. В. Іваненко, Миколаївська обласна дитяча клінічна лікарня

зав. відділення ендокринології

І. О. Перетятько, Товариство з обмеженою відповідальністю «Смарт Медікал Центр», Київ

лікар-інтерн

Посилання

Huertas-Quintero J, Losada-Trujillo N, Cuellar-Ortiz DA, Velasco-Parra H.M. Hypophosphatemic rickets in Colombia: A prevalence-estimation model in rare diseases. 2021.doi.org/10.1016/j.lana.2021.100122.

Acar S, Demir K, Shi Y. Genetic causes of rickets. J Clin Res in Ped Endocrinol. 2017;9:88-105.doi:10.4274/jcrpe.s008.

Bonnardeaux A, Bichet DG. Inherited disorders of the renal tubule. In: Taal MW, Chertow GM, Marsden PA, Skorecki K, Yu ASL, Brenner BM, eds. Brenner and Rector’s The Kidney. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2012. P. 1584-1625.

Gaucher C, Walrant-Debray O, Nguyen TM, Esterle L, Garabedian M, Jehan F. PHEX analysis in 118 pedigrees reveals new genetic clues in hypophosphatemic rickets. Hum Genet. 2009;125:401-11. doi: 10.1007/s00439-009-0631-z.

Beck-Nielsen SS, Brixen K, Gram J, Brusgaard K. Mutational analysis of PHEX, FGF23, DMP1, SLC34A3 and CLCN5 in patients with hypophosphatemic rickets. J Hum Genet. 2012;57:453-8. doi: 10.1038/jhg.

Capelli S, Donghi V, Maruca K, et al. Clinical and molecular heterogeneity in a large series of patients with hypophosphatemic rickets. Bone. 2015;79:143-9. doi: 10.1016/ j.bone.

Beck-Nielsen SS, Brock-Jacobsen B, Gram J, Brixen K, Jensen TK. Incidence and prevalence of nutritional and hereditary rickets in southern Denmark. Eur J Endocrinol. 2009;160:491-7.

Endo I, et al. Nationwide survey of fibroblast growth factor 23 (FGF23)-related hypophosphatemic diseases in Japan: prevalence, biochemical data and treatment. Endocr J. 2015;62:811-6.

Rafaelsen S, Johansson S, Ræder H, Bjerknes R. Hereditary hypophosphatemia in Norway: a retrospective population-based study of genotypes, phenotypes, and treatment complications. Eur J Endocrinol. 2016;174:125-36.

Haffner D, Waldegger, S. Pediatric Kidney Disease 2nd ed. 2016. Ch. 35. P. 953-72.

Linglart A, Boise-Duplan M, Briot K, Esterle L. Therapeutic management of hypophosphatemic rickets from infancy to adulthood. Endocr. Connect. 2014;3:R13–R30.

Che H, Roux C, Etcheto, Rothenbuhler A. Impaired quality of life in adults with X-linked hypophosphatemia and skeletal symptoms. Eur J Endocrinol. 2016;174:325-33.

Zivicnjak M, Schnabel D, Billing H, Staude H. Age-related stature and linear body segments in children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr. Nephrol. 2011;26:223-31.

Quinlan C, Guegan K, Offiah A, O’Neill R. Growth in PHEX-associated X-linked hypophosphatemic rickets: the importance of early treatment. Pediatr. Nephrol. 2012;27:581-8.

Carlsen NL, Krasilnikoff PA, Eiken M. Premature cranial synostosis in X-linked hypophosphatemic rickets: possible precipitation by 1-alpha-OH- cholecalciferol intoxication. Acta Paediatr. Scand. 1984;73:149-54.

Vega RA, Opalak C, Harshbarger RJ, Fearon J. Hypophosphatemic rickets and craniosynostosis: a multicenter case series. J. Neurosurg. Pediatr. 2016;17:694-700.

Biosse Duplan M, Coyac BR, Barnet C, Zadikian. Phosphate and vitamin D prevent periodontitis in X-linked hypophosphatemia. J. Dent. Res. 2017;96:388-95.

Chaussain-Miller C, Sinding C, Wolikow M, Lasfargues JJ. Dental abnormalities in patients with familial hypophosphatemic vitamin D- resistant rickets: prevention by early treatment with 1-hydroxyvitamin D. J. Pediatr. 2003;142:324-31.

Baroncelli GI, Angiolini M, Ninni E, Galli V. Prevalence and pathogenesis of dental and periodontal lesions in children with X-linked hypophosphatemic rickets. Eur. J. Paediatr. Dent. 2006;7:61-6.

Ye L, Liu R, White N, Alon US, Cobb CM. Periodontal status of patients with hypophosphatemic rickets: a case series. J. Periodontol. 2011;82:1530-5.

Beck-Nielsen SS, Brusgaard K, Rasmussen LM, et al. Phenotype presentation of hypophosphatemic rickets in adults. Calcif. Tissue Int. 2010;87:108-19.

Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL. A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. J. Bone Miner. Res. 2011;26:1381-8.

Haffner D, Emma F, Eastwood DM, et al. Clinical practice recommendations for the diagnosis and management of X-linked hypophosphataemia. Nat Rev Nephrol. 2019;15:435-55 https://doi.org/10.1038/s41581-019-0152-5.

Zheng B, Wang C, Chen Q, et al. Functional characterization of PHEX gene variants in children with X-linked hypophosphatemic rickets shows no evidence of genotype-phenotype correlation. J Bone Miner Res. 2020;35:1718-25. doi: 10.1002/jbmr.4035.

Christie PT, Harding B, Nesbit MA, Whyte MP, Thakker RV. X-linked hypophosphatemia attributable to pseudoexons of the PHEX gene. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3840-4. doi: 10.1210/jcem.

Thiele S, Werner R, Stubbe A, Hiort O, Hoeppner W. Validation of a next- generation sequencing (NGS) panel to improve the diagnosis of X-linked hypophosphataemia (XLH) and other genetic disorders of renal phosphate wasting. Eur J Endocrinol. 2020;183:497-504. doi: 10.1530/EJE-20-0275.

Razali NN, Hwu TT, Thilakavathy K. Phosphatonins: new hormones involved in numerous inherited bone disorders. J Pediatr Endocrinol Metab. 2015;28:1009-17.

European Medicines Agency. New medicine for rare bone disease. EMA https://www.ema.europa.eu/en/ news/new-medicine-rare-bone-disease.2017.

US Food & Drug Administration. FDA approves first therapy for rare inherited form of rickets, x-linked hypophosphatemia. FDA.gov https://www.fda.gov/ newsevents/newsroom/pressannouncements/ ucm604810.htm.2018.

US Food & Drug Administration. CRYSVITA (prescribing information). FDA.gov https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/ 761068s000lbl.pdf.2018.

European Medicines Agency. Crysvita. Annex I — summary of product characteristics. EMA https://www. ema.europa.eu/en/documents/product-information/ crysvita-epar-product-information_en.pdf .2018.

Carpenter TO, Whyte P, Erik A. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia. N Engl J Med. 2019;378:1987-98.

Živicnjak M, Schnabel D, Staude H, et al. Three-year growth hormone treatment in short children with X-linked hypophosphatemic rickets: effects on linear growthand body disproportion. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:E2097–E2105.

Meyerhoff N, Haffner D, Staude H, et al. Effects of growth hormone treatment on adult height in severely short children with X-linked hypophosphatemic rickets. Pediatr Nephrol. 2018;33:447-56.

Baroncelli GI, Bertelloni S, Ceccarelli C, Saggese G. Effect of growth hormone treatment on final height, phosphate metabolism, and bone mineral density in children with X-linked hypophosphatemic rickets. J Pediatr. 2001;138:236-43.

Phulwani P, Bergwitz C, Jaureguiberry G, et al. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria and nephrolithiasis- identification of a novel SLC34A3/NaPi-IIc mutation. Am J Med Genet. 2011;155:626-33. doi: 10.1002/ajmg.a.33832.

Tencza AL, Ichikawa S, Dang A, et al. Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria due to mutation in SLC34A3/Type IIc sodium-phosphate cotransporter: Presentatión as hypercalciuria and nephrolithiasis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:4433-8. doi: 10.1210/jc.2009-1535.

Dasgupta D, Wee MJ, Reyes M, et al. Mutations in SLC34A3/ NPT2c are associated with kidney stones and nephrocalcinosis. Am Soc Nephrol. 2014;25:2366-75. doi:10.1681/ ASN.

Yu Y, Sanderson SR, Reyes M, et al. Novel NaPi-IIc mutations causing HHRH and idiopathic hypercalciuria in several unrelated families: long-term follow-up in one kindred. Bone. 2012;50: 1100-6. doi:10.1016/j.bone.

Carpenter TO. New perspectives on the biology and treatment of X-Linked hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin North Am. 1997;44:443-66. doi: 10.1016/S0031-3955(05)70485-5.

Raeder H, Rafaelsen S, Bjerknes R. Monogenic phosphate balance disorders. 2011. doi: 10.5772/17841.

Pavone V, Testa G, Gioitta Iachino S, et al. Hypophosphatemic rickets: etiology, clinical features and treatment. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2014;25:221-6. doi: 10.1007/S00590-014-1496-Y.

Turan S, Topcu B, Gökçe İ, et al. Serum alkaline phosphatase levels in healthy children and evaluation of alkaline phosphatase z-scores in different types of rickets. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2011;3:7-11.

Chen A, Ro H, Mundra VRR, et al. Rizk and Clemens Bergwitz Description of 5 Novel SLC34A3/NPT2c mutations causing hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria. Kidney Int Rep. 2019;4:1179-86.https://doi.org/10.1016/j.ekir.

Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, de Beur SM, Insogna KL. A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia. J Bone Miner. Res. 2011; 26:1381-8.

Areses-Trapote R, López-García JA, Ubetagoyena-Arrieta M, Eizaguirre A, Sáez-Villaverde R. Hereditary hypophosphatemic rickets with hypercalciuria: case report. Nefrologia. 2012;32:529-34.

Kremke B, Bergwitz C, Ahrens W. Hypophosphatemic rickets with hypercalciuria due to mutation in SLC34A3/NaPi-IIc can be masked by vitamin D deficiency and can be associated with renal calcifications. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes : Official Journal, German Society of Endocrinology and German Diabetes Association. 2009;117:49-56. doi: 10.1055/s-2008-1076716.

Velásquez-Jones L, Medeiros-Domingo M. Hereditary hypophosphatemic rickets. Bol. Med. Hosp. Infant. Mex. 2013;70:421-31.

Goodyer PR, Kronick JB, Jequier S, Reade TM, Scriver CR. Nephrocalcinosis and its relationship to treatment of hereditary rickets. J. Pediatr. 1987;111:700-4.

Keskin M, Savas-Erdeve S, Sagsak E, Çetinkaya S, Aycan Z. Risk factors affecting the development of nephrocalcinosis, the most common complication of hypophosphatemic rickets. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2015;28:1333-7.

Eddy MC, McAlister WH, Whyte MP. X-Linked hypophosphatemia: normal renal function despite medullary nephrocalcinosis 25 years after transient vitamin D2-induced renal azotemia. Bone. 1997;21:515-20.