Вроджений гіпоталамічний гіпогонадизм — синдром Каллмана у хлопчиків. Клінічні випадки
DOI:
https://doi.org/10.30978/CEES-2021-4-53Ключові слова:
синдром Каллмана, центральний гіпогонадизм, аносмія, генетична діагностика, крипторхізм, лікуванняАнотація
Центральний гіпогонадизм (ЦГ) — рідкісне захворювання. Трапляється з частотою 1 : 8000 у жінок та 1 : 4000 у чоловіків. У 60 % випадків ЦГ спричинений синдромом Каллмана (СК), що характеризується поєднанням гіпогонадотропного гіпогонадизму з порушенням нюху (гіпосмія або аносмія).
Мета роботи — вивчити клінічні особливості та принципи діагностики СК/ЦГ, оцінити ефективність різних методів лікування.
Матеріали та методи. Описано 4 випадки ЦГ/СК із трьох сімей. Для підтвердження СК використано лабораторне та інструментальне обстеження. Генетичну діагностику проведено за допомогою таргетного секвенування наступного покоління (tNGS hypogonadotropic panel).
Результати. У пацієнтів з ЦГ/СК спостерігали широкий спектр клінічних симптомів ураження статевої системи (мікропенія, крипторхізм, мікроорхідизм), які з’явилися в різному віці. У трьох пацієнтів виявлено екстрагенітальну патологію — ураження нирок, очей, дихальної системи, гіпопаратиреоз, гіпотиреоз та епілепсію. Всі пацієнти мали порушення нюху, яке діагностували у двох з них лише під час детального опитування після отримання результату генетичного аналізу. В усіх пацієнтів за результатами проби з триптореліном у дозі 0,1 мг підтверджено діагноз ЦГ. У пацієнтів, яким провели денситометрію, виявлено значний остеопороз. У трьох пацієнтів генетичне дослідження підтвердило наявність гемізиготних патогенних мутацій у гені ANOS1, в одного — гетерозиготної мутації в гені FGFR1. Після лікування препаратами хоріонічного гонадотропіну (лХГ) у двох пацієнтів спостерігали позитивну відповідь (опущення яєчок у калитку, збільшення рівня тестостерону та об’єму яєчок). У решти пацієнтів лікування препаратами лХГ було неефективним, тому доцільним методом терапії може бути застосування рекомбінантного людського ФСГ (р-лФСГ) у вигляді праймінгу, надалі — в комбінації з лХГ під контролем лікування. Наявність вираженого мікроорхідизму, крипторхізму, низький рівень антимюллерового гормона та інгібіну В і незадовільна відповідь на попереднє лікування лХГ свідчить про вкрай несприятливий прогноз щодо перебігу захворювання. Для досягнення фертильності у деяких пацієнтів із ЦГ/СК можливе застосування допоміжних репродуктивних технологій.
Висновки. Основною проблемою у лікуванні пацієнтів із СК є різна відповідь на гормональну терапію, зокрема за різних виявів захворювання.
Посилання
Bianco SDC, Kaiser UB. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol. 2009;5:569-76.
Fathi AK, Luo X. Normosmic idiopathic hypogonadotropic hypogonadism: update on the genetic background and future challenges. J Ped Endocrinol Metab. 2013;26:405-15.
Shekhar S. Familial normosmic idiopathi hypogonadotropic hypogonadism: is there a phenotypic marker for each genetic mutation? Report of three cases and review of literature. BMJ Case Reports. 2012;2012:1. doi:10.1136/bcr-2012-007537.
Bonomi M, Libri DV, Guizzardiet F, et al. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism. Asian Journal of Andrology. 2012;14(1):49-56.
Maya-Nuñez G, Torres L, Ulloa-Aguirre A, et al. An atypical contiguous gene syndrome: molecular studies in a family with X-linked Kallmann’s syndrome and X-linked ichthyosis. Clin Endocrinol. 1999;50 (2):157-62. doi: 10.1046/ j.1365- 2265.1999.00588.x
Hay C, Wu F. Genetics and hypogonadotrophic hypogonadism. Current Opinion in Obstetrics and Gynaecology. 2002;14:303-8.
Hu Y, Tanriverdi F, MacColl GS, Bouloux PM. Kallmann syndrome: molecular pathogenesis. Int J Biochem Cell. Biol (England). 2003;35:1157-62.
Dode C, Hardelin J. Kallmann syndrome: fibroblasts growth factor signaling insufficiency. J Molec Medicine. 2004, Sep. In press.
Pelusi C, Gasparini D, Bianchi N, et al. Endocrine dysfunction in hereditary hemochromatosis. J Endocrinol Invest. 2016;39:837-47.
Costa-Barbosa FA, et al. Prioritizing genetic testing in patients with Kallmann syndrome using clinical phenotypes. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98: E943-E953.
Krams M, et al. Kallmann’s syndrome: mirror movements associated with bilateral corticospinal tract hypertrophy. Neurology. 1999;52:816-22.
Laitinen EM, et al. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in Finland. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:41.
Bailleul-Forestier I, et al. Dental agenesis in Kallmann syndrome individuals with FGFR1 mutations. Int J Paediatr Dent. 2010;20:305-12.
Pazderska A, Mamoojee Y, Artham S, et al. Safety and tolerability of one-year intramuscular testosterone regime to induce puberty in older men with CHH. Endocr Connect. 2018;7:133-8.
Dode C, Hardelin J-P. Kallmann syndrome. Eur. J. Hum.Genet. 2008;17:139-46. doi:10.1038/ejhg.2008.206.16. https://www.omim.org/entry/136350.
Marino M, Moriondo V, Vighi E, Pignatti E, Simoni M. Central hypogonadotropic hypogonadism: genetic complexity of a complex disease. Int J Endocrinol. http://dx.doi.org/10.1155/2014/649154.
Kotan LD, Ternier G, Dagdeviren C, et al. Loss-of-function variants in SEMA3F and PLXNA3 encoding semaphorin-3F and its receptor plexin-A3 respectively cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Genetics in Medicine. 2021;23:1008-16.
Marshall WA, Tanner JM. Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child. 1970;45:13-23.
Resende EA, Lara BH, Reis JD, Ferreira BP, Pereira GA, Borges MF. Assessment of basal and gonadotropin‐releasing hormone‐stimulated gonadotropins by immunochemiluminometric and immunofluorometric assays in normal children. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1424‐9.
Harrington J, Palmert MR. Distinguishing constitutional delay of growth and puberty from isolated hypogonadotropic hypogonadism: critical appraisal of available diagnostic tests. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:3056-67.
Liu PY, Baker HW, Jayadev V, Zacharin M, Conway AJ, Handelsman DJ. Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrine Metab. 2009; 94:801-8.
Barrio R, de Luis D, Alonso M, Lamas A, Moreno JC. Induction of puberty with human chorionic gonadotropin and follicle-stimulating hormone in adolescent males with hypogonadotropic hypogonadism. Fertil Steril. 1999;71:244-8.
Raivio T, Wikström AM, Dunkel L. Treatment of gonadotropin-deficient boys with recombinant human FSH: long-term observation and outcome. Eur J Endocrinol. 2007;156:105-11.
Bouvattier C, Maione L, Bouligand J, et al. Neonatal gonadotropin therapy in male congenital hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol. 2012;8:172-82.
Swee DS, Quinton R. Managing congenital hypogonadotrophic hypogonadism: a contemporary approach directed at optimizing fertility and long-term outcomes in males. Ther. Adv. Endocrinol Metab. 2019;10:1-15.
Du Soon Swee, Quinton R. Managing congenital hypogonadotrophic hypogonadism: a contemporary approach directed at optimizing fertility and long-term outcomes in males. Int Therap Adv Endocrinol Metab. 2019;10:8-9.
Pitteloud N, Hayes FJ, Dwyer A, et al. Predictors of outcome of long-term GnRH therapy in men with idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4128-36.
Dwyer AA, Sykiotis GP, Hayes FK, et al. Trial of recombinant follicle-stimulating hormone pretreatment for GnRH-induced fertility in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:1790-5.
Jiyoung L, Yeonjoo K, Paris A, et al. Loss of Kallmann syndrome-associated gene WDR11 disrupts primordial germ cell development by affecting canonical and non-canonical Hedgehog signalling. doi: https://doi.org/10.1101/2020.09.06.284927.
Laitinen EM, Hero M, Vaaralahti K, Tommiska J, Raivio T. Bone mineral density, body composition and bone turnover in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism. Int J Androl. 2012;35 (4):534-40. doi:10.1111/j.1365-2605.2011.01237.x.
Valdes-Socin H. Reproduction, smell, and neurodevelopmental disorders: genetic defects in different hypogonadotropic hypogonadal syndromes. Front. Endocrinol. 2014;5:109. doi: 10.3389/fendo.
Guemas I, de Roux N, Chauvet G, Weill J. Abstracts 45-th ESPE Annual Meeting Paediatric Endocrinoloigy. 2006:01-329.
White KE, Cabral JM, Davis SI, et al. Mutations that cause osteoglophonic dysplasia define novel roles for FGFR1 in bone elongation. Am J Hum Genet. 2006;76:361-7. [PubMed: 15625620, images, related citations].
##submission.downloads##
Опубліковано
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
