Застосування метформіну в лікуванні гастроінтестинального раку

Автор(и)

  • С. М. Ткач Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Ukraine

DOI:

https://doi.org/10.30978/CEES-2021-3-60

Ключові слова:

метформін, гастроінтестинальний рак

Анотація

Цукровий діабет 2 типу та злоякісні пухлини мають кілька спільних чинників ризику, зокрема ожиріння, метаболічний синдром, гіперінсулінемію та хронічне запалення. Останнім часом ці чинники розглядають як можливі механізми, що спричиняють підвищення ризику розвитку злоякісних пухлин, зокрема раку шлунково-кишкового тракту. Епідеміологічні дослідження та метааналізи свідчать про те, що серед пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу більший рівень захворюваності та смертності від злоякісних утворень. Метформін — добре відомий пероральний гіпоглікемічний препарат, який належить до класу бігуанідів і використовується для лікування цукрового діабету 2 типу протягом майже сторіччя. Встановлено, що у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу при тривалому застосуванні метформіну знижується частота пухлин і рівень смертності від різних видів раку. Недавні дослідження виявили, що метформін може мати пряму плейотропну протиракову активність щодо багатьох пухлинних клітин та їхнього мікросередовища. Його потенційні механізми можуть бути як інсулінозалежними, так і інсулінонезалежними. Метформін сприяє протипухлинному імунозалежному метаболічному контролю за Т-лімфоцитами та раковими клітинами, здатний модулювати кишкову мікробіоту і має системний вплив на метаболізм організму. Наведено дані, які розкривають можливі механізми протиракової дії метформіну та обґрунтовують його застосування як препарату, який може бути корисним для лікування раку шлунково-кишкового тракту. Хоча більшість клінічних досліджень є ретроспективними, часто обмеженими за часом та упередженістю щодо вибору хворих, останні дані доклінічних досліджень протипухлинних ефектів метформіну свідчать про необхідність подальшого вивчення його впливу на канцерогенез і прогресування раку шлунково-кишкового тракту. У майбутніх дослідженнях слід урахувати діабетичний статус, прогностичні біомаркери, стадію захворювання та режими лікування. З огляду на те, що метформін є безпечним та широко доступним препаратом з низькою вартістю, доцільність подальшого вивчення його антиканцерогенних ефектів не викликає жодних сумнівів.

Біографія автора

С. М. Ткач, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

Ткач Сергій Михайлович, д. мед. н., професор, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України

Посилання

Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC. et al. Diabetes and cancer: a consensus report. CA Cancer J Clin. 2010;60:207-21 [PMID:20554718. doi: 10.3322/caac.20078].

Iyengar NM, Gucalp A, Dannenberg AJ, Hudis CA. Obesity and cancer mechanisms:tumor micro­environment and inflammation. J Clin Oncol. 2016;34:4270-6 [PMID:27903155. doi: 10.1200/JCO.2016.67.4283].

Lega IC, Lipscombe LL. Review: Diabetes, obesity, and cancer-pathophysiology and clinical implications. Endocr Rev. 2020;41 [PMID:31722374. doi: 10.1210/endrev/bnz014].

Júnior AD, Arinilda Bragagnoli C, Costa FO, Carvalhei­­ra JBC. Repurposing metformin for the treatment of gastrointestinal cancer. World J Gastroenterol. 2021 May 7;27(17):1883-904.

Ben Q, Xu M, Ning X. et al. Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer:A meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer. 2011;47:1928-37 [PMID:21458985. doi: 10.1016/j.ejca.2011.03.003].

Luo W, Cao Y, Liao C, Gao F. Diabetes mellitus and the incidence and mortality of colorectal cancer:a meta-analysis of 24 cohort studies. Colorectal Di.s 2012;14:1307-12 [PMID:23046351. doi: 10.1111/ j.1463-1318.2012.02875.x].

Chen J, Han Y, Xu C, Xiao T, Wang B. Effect of type 2 diabetes mellitus on the risk for hepatocellular carcinoma in chronic liver diseases:a meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer Prev. 2015;24:89-99 [PMID:24809655. doi: 10.1097/CEJ.0000000000000038].

Singh PP, Shi Q, Foster NR. et al. Relationship between metformin use and recurrence and survival in patients with resected stage III colon cancer receiving adjuvant chemotherapy: results from North Central Cancer Treatment Group N0147 (Alliance). Oncologist. 2016;21:1509-21 [PMID:27881709. doi: 10.1634/theoncologist.2016-0153].

Decensi A, Puntoni M, Goodwin P. et al. Metformin and cancer risk in diabetic patients:a systematic review and meta-analysis. Cancer Prev Res (Phila). 2010;3:1451-61 [PMID:20947488. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-10-0157].

Noto H, Goto A, Tsujimoto T, Noda M. Cancer risk in diabetic patients treated with metformin:a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7:e33411 [PMID:22448244. doi: 10.1371/journal.pone.0033411].

Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GF, Pellegrini F, Nicolucci A. Metformin therapy and risk of cancer in patients with type 2 diabetes:systematic review. PLoS One. 2013;8:e71583 [PMID:23936520. doi: 10.1371/journal.pone.0071583].

Gandini S, Puntoni M, Heckman-Stoddard BM. et al. Metformin and cancer risk and mortality:a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7:867-85 [PMID:24985407. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0424].

Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibits growth of thyroid carcinoma cells, suppresses self-renewal of derived cancer stem cells, and potentiates the effect of chemotherapeutic agents. J Clin Endo­crinol Metab. 2012;97:E510-E520 [PMID:22278418. doi: 10.1210/jc.2011-1754].

Bednar F, Simeone DM. Metformin and cancer stem cells:old drug, new targets. Cancer Prev Res (Phila). 2012;5:351-4 [PMID:22389436. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-12-0026].

Gong J, Kelekar G, Shen J, Kaur S, Mita M. The expanding role of metformin in cancer: an update on antitumor mechanisms and clinical development. Target Oncol 2016;11:447-67 [PMID:26864078. doi: 10.1007/s11523-016-0423-z].

Pollak MN. Investigating metformin for cancer prevention and treatment: the end of the beginning. Cancer Discov. 2012;2:778-90 [PMID:22926251. doi: 10.1158/2159-8290.CD-12-0263].

Algire C, Amrein L, Zakikhani M, Panasci L, Pollak M. Metformin blocks the stimulative effect of a high-energy diet on colon carcinoma growth in vivo and is associated with reduced expression of fatty acid synthase. Endocr Relat Cancer. 2010;17:351-60 [PMID:20228137. doi: 10.1677/ERC-09-0252].

Choi YK, Park KG. Metabolic roles of AMPK and metformin in cancer cells. Mol Cells. 2013;36:279-87 [PMID:23794020.. doi: 10.1007/s10059-013-0169-8].

Zakikhani M, Dowling R, Fantus IG, Sonenberg N, Pollak M. Metformin is an AMP kinase dependent growth inhibitor for breast cancer cells. Cancer Res. 2006;66:10269-73 [PMID:17062558. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-06-1500].

Bryrup T, Thomsen CW, Kern T. et al. Metformin-induced changes of the gut microbiota in healthy young men:results of a non-blinded, one-armed intervention study. Diabetologia. 2019;62:1024-35 [PMID:30904939. doi: 10.1007/s00125-019-4848-7].

Zhou G, Myers R, Li Y. et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108:1167-74 [PMID:11602624. doi: 10.1172/JCI13505].

Hawley SA, Gadalla AE, Olsen GS, Hardie DG. The antidiabetic drug metformin activates the AMP-activated protein kinase cascade via an adenine nucleotide-independent mechanism. Diabetes. 2002;51:2420-5 [PMID:12145153].

Martin M, Marais R. Metformin: a diabetes drug for cancer, or a cancer drug for diabetics? J Clin Oncol. 2012;30:2698-700 [PMID:22565000. doi: 10.1200/JCO.2012.42.1677].

Janzer A, German NJ, Gonzalez-Herrera KN, Asara JM, Haigis MC, Struhl K. Metformin and phenformin deplete tricarboxylic acid cycle and glycolytic intermediates during cell transformation and NTPs in cancer stem cells. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111:10574-9 [PMID:25002509. doi: 10.1073/pnas.1409844111].

Nair V, Pathi S, Jutooru I. et al. Metformin inhibits pancrea­­tic cancer cell and tumor growth and downregulates Sp transcription factors. Carcinogenesis. 2013;34:2870-9 [PMID:23803693. doi: 10.1093/carcin/bgt231].

Nair V, Sreevalsan S, Basha R. et al. Mechanism of metformin-dependent inhibition of mammalian target of rapamycin (mTOR) and Ras activity in pancreatic cancer: role of specificity protein (Sp) transcription factors. J Biol Chem. 2014;289:27692-701 [PMID:25143389. doi: 10.1074/jbc.M114.592576].

Algire C, Moiseeva O, Deschênes-Simard X. et al. Metformin reduces endogenous reactive oxygen species and associated DNA damage. Cancer Prev Res (Phila). 2012;5:536-43 [PMID:22262811. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-11-0536].

Hirsch HA, Iliopoulos D, Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:972-7 [PMID:23277563. doi: 10.1073/pnas.1221055110].

Bridgeman SC, Ellison GC, Melton PE, Newsholme P, Mamotte CDS. Epigenetic effects of metformin: From molecular mechanisms to clinical implications. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1553-62 [PMID:29457866. doi: 10.1111/dom.13262].

Mogavero A, Maiorana MV, Zanutto S. et al. Metformin transiently inhibits colorectal cancer cell proliferation as a result of either AMPK activation or increased ROS production. Sci Rep. 2017;7:15992 [PMID:29167573. doi: 10.1038/s41598-017-16149-z].

Nangia-Makker P, Yu Y, Vasudevan A. et al. Metformin: a potential therapeutic agent for recurrent colon cancer. PLoS One. 2014;9:e84369 [PMID:24465408. doi: 10.1371/journal.pone.0084369].

Cardel M, Jensen SM, Pottegård A, Jørgensen TL, Hallas J. Long-term use of metformin and colorectal cancer risk in type II diabetics: a population-based case-control study. Cancer Med. 2014;3:1458-66 [PMID:25091592. doi: 10.1002/cam4.306].

Zhang ZJ, Zheng ZJ, Kan H. et al. Reduced risk of colorectal cancer with metformin therapy in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2011;34:2323-8 [PMID:21949223. doi: 10.2337/dc11-0512].

Bradley MC, Ferrara A, Achacoso N, Ehrlich SF, Quesenberry CP Jr, Habel LA. A cohort study of metformin and colorectal cancer risk among patients with diabetes mellitus. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018;27:525-30 [PMID:29716927. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-17-0424].

Liu F, Yan L, Wang Z. et al. Metformin therapy and risk of colorectal adenomas and colorectal cancer in type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2017;8:16017-26 [PMID:27926481. doi: 10.18632/oncotarget.13762].

Meng F, Song L, Wang W. Metformin improves overall survival of colorectal cancer patients with diabetes: a meta-analysis. J Diabetes Res. 2017;2017:5063239 [PMID:28271076. doi: 10.1155/2017/5063239].

Stabuc B, Gnant M, Bachleitner-Hofmann T, Roth W, Scherer D, Haefeli WE, Ulrich CM, DeCensi The ASAMET trial: a randomized, phase II, double-blind, placebo-controlled, multicenter, 2 × 2 factorial biomarker study of tertiary prevention with low-dose aspirin and metformin in stage I-III colorectal cancer patients. BMC Cancer 2018;18:1210 [PMID:30514262. doi: 10.1186/s12885-018-5126-7].

Bragagnoli AC, Araujo RLC, Ferraz MW. et al. Metformin plus lrinotecan in patients with refractory colorectal cancer: a phase 2 clinical trial. Br J Cancer. 2021 [PMID:33398062. doi: 10.1038/s41416-020-01208-6].

Wu X. Effect of metformin combined with chemotherapeutic agents on gastric cancer cell line AGS. Pak J Pharm Sci. 2017;30:1833-6 [PMID:29084654].

Tseng CH. Metformin reduces gastric cancer risk in patients with type 2 diabetes mellitus. Aging (Albany NY.) 2016;8:1636-49 [PMID:27587088. doi: 10.18632/aging.101019].

Kim YI, Kim SY, Cho SJ. et al. Long-term metformin use reduces gastric cancer risk in type 2 diabetics without insulin treatment: a nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:854-63 [PMID:24612291. doi: 10.1111/apt.12660].

Shuai Y, Li C, Zhou X. The effect of metformin on gastric cancer in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2020;22:1580-90 [PMID:32060719. doi: 10.1007/s12094-020-02304-y].

Zhou XL, Xue WH, Ding XF. et al. Association between metformin and the risk of gastric cancer in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of cohort studies. Oncotarget 2017;8:55622-31 [PMID:28903449. doi: 10.18632/oncotarget.16973].

Seo HS, Jung YJ, Kim JH, Lee HH, Park CH. The effect of metformin on prognosis in patients with locally advanced gastric cancer associated with type 2 diabetes mellitus. Am J Clin Oncol. 2019;42:909-17 [PMID:31693512. doi: 10.1097/COC.0000000000000627].

Lacroix O, Couttenier A, Vaes E, Cardwell CR, De Schut­­ter H, Robert A. Impact of metformin on gastric adenocarcinoma survival: A Belgian population based study. Cancer Epidemiol. 2018;53:149-55 [PMID:29453032. doi: 10.1016/j.canep.2018.02.001].

Sadeghi N, Abbruzzese JL, Yeung SC, Hassan M, Li D. Metformin use is associated with better survival of diabetic patients with pancreatic cancer. Clin Cancer Re.s 2012;18:2905-12 [PMID:22465831. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-11-2994].

Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP. Effect of metformin use on survival in resectable pancreatic cancer: a single-institution experience and review of the literature. PLoS One. 2016;11:e0151632 [PMID:26967162. doi: 10.1371/journal.pone.0151632].

Li X, Li T, Liu Z, Gou S, Wang C. The effect of metformin on survival of patients with pancreatic cancer: a meta-analysis. Sci Rep. 2017;7:5825 [PMID:28724893. doi: 10.1038/s41598-017-06207-x].

Wan G, Sun X, Li F. et al. Survival benefit of metformin adjuvant treatment for pancreatic cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Cell Physiol Biochem. 2018;49:837-47 [PMID:30184547. doi: 10.1159/000493214].

Pusceddu S, Vernieri C, Prinzi N. et al. The potential role of metformin in the treatment of patients with pancreatic neuroendocrine tumors: a review of preclinical to clinical evidence. Therap Adv Gastroentero.l 2020;13:1756284820927271 [PMID:32821286. doi: 10.1177/1756284820927271].

Vitali E, Boemi I, Tarantola G. et al. Metformin and everolimus: a promising combination for neuroendocrine tumors treatment. Cancers (Basel). 2020;12 [PMID:32748870. doi: 10.3390/cancers12082143].

Donadon V, Balbi M, Mas MD, Casarin P, Zanette G. Metformin and reduced risk of hepatocellular carcinoma in diabetic patients with chronic liver disease. Liver Int. 2010;30:750- 8 [PMID:20331505. doi: 10.1111/j.1478-3231.2010.02223.x].

Cunha V, Cotrim HP, Rocha R, Carvalho K, Lins-Kusterer L. Metformin in the prevention of hepatocellular carcinoma in diabetic patients:A systematic review. Ann Hepatol. 2020;19:232-7 [PMID:31836424. doi: 10.1016/j.aohep.2019.10.005].

Ma SJ, Zheng YX, Zhou PC, Xiao YN, Tan HZ. Metformin use improves survival of diabetic liver cancer patients: systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016;7:66202-11 [PMID:27494848. doi: 10.18632/oncotarget.11033].

Chaiteerakij R, Yang JD, Harmsen WS. et al. Risk factors for intrahepatic cholangiocarcinoma: association between metformin use and reduced cancer risk. Hepatology. 2013;57:648-55 [PMID:23055147. doi: 10.1002/hep.26092].

Fujimori T, Kato K, Fujihara S. et al. Antitumor effect of metformin on cholangiocarcinoma: In vitro and in vivo studies. Oncol Rep. 2015;34:2987-96 [PMID:26398221. doi: 10.3892/or.2015.4284].

##submission.downloads##

Опубліковано

2021-10-11

Номер

Розділ

Огляди