Автоімунний моногенний цукровий діабет у дітей. Діагностика, клініка, лікування

Eе. V. Globa; N. B. Zelinska; N. G. Sirik; N. V. Chorna; S. V. Zapetruk

doi:10.30978/CEES-2020-2-50

Автор(и)

Eе. V. Globa Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна https://orcid.org/0000-0001-7885-8195
N. B. Zelinska Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна https://orcid.org/0000-0002-9000-8940
N. G. Sirik Херсонська обласна дитяча клінічна лікарня, Україна
N. V. Chorna Івано-Франківська обласна дитяча клінічна лікарня, Україна
S. V. Zapetruk Житомирська обласна дитяча клінічна лікарня, Україна

DOI:

https://doi.org/10.30978/CEES-2020-2-50

Ключові слова:

автоімунний моногенний цукровий діабет, діти, клінічні вияви, генетична діагностика, смертність

Анотація

Автоімунний моногенний цукровий діабет (АМЦД) — це захворювання, яке обумовлює мутація в одному гені, який визначає розвиток специфічної автоімунної реакції з розвитком цукрового діабету (ЦД) в ранньому віці. Крім ЦД у таких пацієнтів виникають часті тяжкі інфекції, автоімунні гематологічні розлади (автоімунні цитопенії, лімфопроліферативні захворювання), гастроентерологічні захворювання (автоімунна ентеропатія, діарея, целіакія, гепатоспленомегалія), ендокринопатії (автоімунний тиреоїдит) та інші важкі автоімунні захворювання (артрити, гломерулонефрит тощо), що є причиною високої і ранньої смертності пацієнтів за відсутності специфічного лікування. Мета роботи — провести генетичне дослідження у дітей з ЦД 1 типу та іншою важкою автоіммунною патологією та оцінити клінічний перебіг захворювання за генетично підтвердженого діагнозу АМЦД. Матеріали та методи. Для генетичного тестування на наявність АМЦД відібрано 11 пацієнтів, яким діагностовано ЦД 1 типу у ранньому віці (від 1 міс до 12 років) та які мали додатково принаймні одне тяжке автоімунне захворювання. Генетичну діагностику проведено за допомогою таргетних панелей неонатального ЦД або АМЦД з вивченням генів AIRE, CTLA4, FOXP3, IL2RA, ITCH, JAK1, LRBA, SIRT1, STAT1, STAT3, STAT5B та TNFAIP3. Результати та обговорення. Описано три випадки летальності дітей з ЦД, у яких генетична діагностика підтвердила діагноз АМЦД. У дитини з гемізиготною мутацією FOXP3 c.1040G>A, p.R347H ЦД 1 типу поєднувався з тяжкою дихальною недостатністю, ймовірно, внаслідок синдрому Гієна—Баре з паралічем дихальної мускулатури через гостру автоімунну полірадикулонейропатію. Дитина з мутацією в гені AIRE p.Cys311fs/p.Arg257Ter мала всі класичні ознаки автоімунного поліендокринного синдрому 1 типу. У третього пацієнта були наявні класичні ознаки мутації в гені LRBA, а саме ЦД і автоімунна ентеропатія, але неможливість проведення своєчасної генетичної діагностики АМЦД з ідентифікацією автоімунного генезу розладів, які є складовими цього типу ЦД, не дало змоги призначити відповідне патогенетичне лікування специфічними моноклональними антитілами або провести трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин, що могло б значно поліпшити перебіг захворювання та гіпотетично запобігти смерті. Висновки. Необхідність генетичного тестування на наявність АМЦД слід розглядати у хворих з маніфестацією ЦД у ранньому дитячому віці при його поєднанні з іншими тяжкими автоімунними захворюваннями. Рання генетична діагностика сприятиме своєчасному патогенетичному лікуванню, збереженню життя хворого, обґрунтуванню медико-генетичного консультування інших членів сім’ї хворого.

Біографії авторів

Eе. V. Globa, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

Глоба Євгенія Вікторівна, к. мед. н, пров. наук. співробітник відділу дитячої ендокринології. 01021, м. Київ, Кловський узвіз, 13-А

N. B. Zelinska, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

Зелінська Наталія Борисівна, д. мед. н., зав. відділу дитячої ендокринології. 01021, м. Київ, Кловський узвіз, 13-А. Тел. (044) 254-34-68

N. G. Sirik, Херсонська обласна дитяча клінічна лікарня

Сірик Ніна Геннадіївна, лікар дитячий ендокринолог

N. V. Chorna, Івано-Франківська обласна дитяча клінічна лікарня

Чорна Наталія Володимирівна, лікар дитячий ендокринолог

S. V. Zapetruk, Житомирська обласна дитяча клінічна лікарня

Запетрук Світлана Вячеславівна, лікар дитячий ендокринолог

Посилання

Johnson MB, De Franco E, Lango-Allen H et al. Recessively inherited LRBA mutations cause autoimmunity presenting as neonatal diabetes. Diabetes. 2017;66:2316-22.

Johnson MB, Hattersley AT, Flanagan SE. Monogenic autoimmune diseases of the endocrine system. http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(16)30095-X.

Lo B, Zhang K, Lu W, et al. Patients with LRBA deficiency show CTLA4 loss and immune dysregulation responsive to abatacept therapy. Science. 2015 Jul 24;349(6246):436-40. [PubMed: 26206937].

Charbonnier LM, Janssen E, Chou J, et al. Regulatory T-cell deficiency and immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked-like disorder caused by loss-of-function mutations in LRBA. J Allergy Clin Immunol. 2015 Jan;135(1):217-27. [PubMed: 25468195].

Alangari A, Alsultan A, Adly N et al. LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) gene mutation in a family with inflammatory bowel disease and combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012 Aug;130(2):481-8 e2. [PubMed: 22721650].

Burns SO, Zenner HL, Plagnol V, et al. LRBA gene deletion in a patient presenting with autoimmunity without hypogammaglobulinemia. J Allergy Clin Immunol. 2012 Dec;130(6):1428-32. [PubMed: 22981790].

Gamez-Diaz L, August D, Stepensky P, et al. The extended phenotype of LPS-responsive beige-like anchor protein (LRBA) deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):223-30. [PubMed: 26768763].

Levy E, Stolzenberg MC, Bruneau J, et al. LRBA deficiency with autoimmunity and early onset chronic erosive polyarthritis. Clin Immunol. 2016 Jul;168:88-93. [PubMed: 27057999].

Lopez-Herrera G, Tampella G, Pan-Hammarstrom Q, et al. Deleterious mutations in LRBA are associated with a syndrome of immune deficiency and autoimmunity. Am J Hum Genet. 2012 Jun 8;90(6):986-1001. [PubMed: 22608502].

Revel-Vilk S, Fischer U, Keller B, et al. Autoimmune lymphoproliferative syndrome-like disease in patients with LRBA mutation. Clin Immunol. 2015 Jul;159(1):84-92. [PubMed: 25931386].

Schreiner F, Plamper M, Dueker G, et al. Infancy-onset T1DM, short stature, and severe immunodysregulation in two siblings with a homozygous LRBA mutation. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Mar;101(3):898-904. [PubMed: 26745254].

Seidel MG, Hirschmugl T, Gamez-Diaz L, et al. Long-term remission after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) deficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015 May;135(5):1384-90 e1-8. [PubMed: 25539626].

Serwas NK, Kansu A, Santos-Valente E, et al. Atypical manifestation of LRBA deficiency with predominant IBD-like phenotype. Inflamm Bowel Dis. 2015 Jan;21(1):40-7. [PubMed: 25479458].

Tesi B, Priftakis P, Lindgren F, et al. Successful hematopoietic stem cell transplantation in a patient with LPS-responsive beige-like anchor (LRBA) gene mutation. J Clin Immunol. 2016 Jul;36(5):480-9. [PubMed: 27146671].

Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J. Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan. Nat Rev Mol Cell Biol 2012;13:225-38.

Cheng MH, Anderson MS. Monogenic autoimmunity. Annu Rev Immunol 2012;30:393-427.

Bindl L, Torgerson T, Perroni L, et al. Successful use of the new immune-suppressor sirolimus in IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome). J Pediatr. 2005;147(2):256-9.

Yong PL, Russo P, Sullivan KE. Use of sirolimus in IPEX and IPEX-like children. J Clin Immunol. 2008;28(5):581-7.

Rao A, Kamani N, Filipovich A, et al. Successful bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Blood. 2007;109(1):383-385.

d’Hennezel E, Bin Dhuban K, Torgerson T, Piccirillo CA. The immunogenetics of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome. J Med Genet. 2012;49:291-302.

Nademi Z, Slatter M, Gambineri E, et al. Single centre experience of haematopoietic SCT for patients with immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Bone Marrow Transplant. 2014 Feb;49(2):310-2. [PubMed: 24270390].

Flanagan SE, Haapaniemi E, Russell MA, et al. Activating germline mutations in STAT3 cause early-onset multi-organ autoimmune disease. Nat Genet. 2014;46:812-814.

Milner JD, Vogel TP, Forbes L, et al. Early-onset lymphoproliferation and autoimmunity caused by germline STAT3 gain-of-function mutations. Blood. 2015 Jan 22;125(4):591-9. [PubMed: 25359994]

Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF, et al. Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N Engl J Med. 2004;350(18):1838-49.

Ellard S, Lango Allen H, De Franco E, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia. 2013;56:1958-1963.

Salehiomran MR, Nikkhah A, Mahdavi M. Prognosis of Guillain-Barré syndrome in children. Iran J Child Neurol. 2016;10(2):38-41.

Alshekhlee A, Hussain Z, Sultan B, Katirji B. Guillain-Barré syndrome: incidence and mortality rates in US hospitals. Neurology. 2008 Apr 29;70(18):1608-13.