DOI: https://doi.org/10.30978/CEES-2019-4-22

Генетичний спектр порушень розвитку статі у дітей в Україні

Е. V. Globa, N. B. Zelinska, Y. O. Shcherbak, N. L. Pogadayeva, I. Y. Shevchenko, O. O. Horoshaya, T. M. Begytova, V. B. Malashonok

Анотація


Порушення розвитку статі (ПРС) — це група патологічних станів, при яких існують розбіжності між хромосомною, гонадною та фенотиповою статтю.

Мета роботи — визначити клінічні та молекулярно-генетичні особливості ПРС у дітей в Україні.

Матеріали та методи. Проведено ретроспективний аналіз 106 медичних карт пацієнтів з ПРС за період з 2000 по 2019 р. та проаналізовано їхні клінічні дані, анамнез, результати гормональних, генетичних, функціональних та інструментальних обстежень. Усім пацієнтам (від народження до 18 років) проводили цитогенетичне (каріотипування за стандартною методикою) та, за необхідності, молекулярно-цитогенетичне дослідження (FіSH-метод). Молекулярно-генетичне дослідження виконували в обраній групі пацієнтів із 46,ХY та із 46,ХХ ПРС (n = 49) з повним екзомним секвенуванням (WES).

Результати та обговорення. Серед 106 обстежених хромосомне ПРС діагностоване у 17,0 % (n = 18), ПРС із 46,XY — у 68,9 % (n = 73), ПРС із 46,XX — у 14,1 % пацієнтів (n = 15). Більшість дітей (60 %) із 46,ХY ПРС виховуються в жіночій громадянській статі, 57,1 % із 46,ХХ ПРС — в чоловічій. Серед дітей із 46,ХY та із 46,ХХ ПРС генетична діагностика (WES) виявила патогенні мутації в 46,9 % випадку, мутації неясної значущості — в 30,6 %. У 6,1 % пацієнтів ці мутації не були причиною ПРС, а у 16,3 % WES не виявило жодної генетичної причини їхнього захворювання. За даними Реєстру найбільшою групою ПРС у дітей в Україні (68,9 %) є 46,XY ПРС, а найбільш частою генетичною причиною ПРС у них (26 %) — мутації в гені андрогенового рецептора (AR).

Висновки. Всім пацієнтам із 46,ХY ПРС та із 46,ХХ ПРС показане проведення генетичного обстеження, зокрема шляхом WES, для верифікації клінічного діагнозу, обґрунтування тактики лікування і подальшого спостереження.

Ключові слова


46,XY та 46,ХХ порушення статевого диференціювання; гени; каріотип; повне екзомне секвенування

Повний текст:

PDF

Посилання


Lee PA, Houk P, Ahmed FS et al. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006;118(2):488-500.

Kyriakou A, Lucas-Herald A, McGowan R et al. Disorders of sex development: advances in genetic diagnosis and challenges in management. Advances in Genomics and Genetics. 2015;5:165-177.

Kalfa N, Fukami M, Philibert P et al. Screening of MAMLD1 mutations in 70 children with 46,XY DSD: identification and functional analysis of two new mutations. PloS. One. 2012;7(3: e32505.

Ahmed SF, Cheng A, Dovey L et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):658-665.

White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Rev. 2000;21(3):245-291.

Wu QY, Li N, Zhai JS et al. Clinical, molecular and cytogenetic analysis of 46,XX testicular disorder of sex development with SRY-positive. BMC Urol. 2014;14:1-5.

Laino L, Majore S, Preziosi N et al. Disorders of sex development: a genetic study of patients in a multi­disciplinary clinic. Endocr Connect. 2014;3(4):180-192.

Ruth M Baxter, Vilain E. Translational Genetics for Diagnosis of Human Disorders of Sex Development. Annu Rev. Genomics. Hum Genet. 2013;14:371-392.

Eggers S, Sadedin S, Jocelyn A et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Eggers et al. Genome Biology. 2016;17:243.

Singleton AB. Exome sequencing: A transformative technology. Lancet Neurol. 2011;10:942-946.

Hiort O, Birnbaum W, Marshall. et al. Management of disorders of sex development. Nat. Endocrinol. 2014;10:520-9.

Shcherbak YuO, Hloba YeV, Zelinska NB, Shevchenko IIu. Porushennia rozvytku yaiechok u osib z 46, KhY-honadalnym dyzghenezom. Klin endokrynol ta endokrynna khirurhiia. 2018;63:15-21.

Shcherbak YuO. Klinichna prezentatsiia 46,KhY-porushennia rozvytku stati: dyzgheneziia honad». Ukr zhurn dytiachoi endokrynolohii. 2016;3:44-49.

Hloba YeV, Zelinska NB, Shevchenko IIu, Siryk NH. Syndrom persystentsii miullerovykh kanaliv: ohliad literatury ta vlasni dani. Klin. endokrynol. ta endokrynna khirurhiia. 2019;2(66):77-82. doi: http://doi.org/10.30978/CEES-2019-2-77.

Shcherbak YuO. 46,KhY-porushennia statevoho dyferentsiiuvannia, zumovlene mutatsiieiu v heni WT1». Ukr zhurn dytiachoi endokrynolohii. 2017;4:85-89.

Damaj Lena, Lupien-Meilleur Alexis, Lortie Anne et al. CACNA1A haploinsufficiency causes cognitive impairment, autism and epileptic encephalopathy with mild cerebellar symptoms. Eu. Hu. Genet. 2015;23(11):1505-1512.

Bertolacini CDP, Ribeiro-Bicudo LA, Petrin A et al. Clinical findings in patients with GLI2 mutations-phenotypic variability. Cli. Genet. 2012;81:70-75.

Kim HG, Ahn JW, Kurth I et al. WDR11 a WD protein that interacts with transcription factor EMX1, is mutated in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet. 2010;87(4):465-79.

Hughes IA, Davies JD, MacDougall J et al. Androgen insensitivity syndrome. Lancet. 2012;380:1419-1428.

Bertelloni S, Federico G, Hiort O. 17β-Hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: genetics, clinical findings, diagnosis and molecular biology. Ital J Pediatr. 2004;30:32-38.

Brinkmann AO. Molecular basis of androgen insensiticty. Mol Cell Endocrinol. 2001;179:105-109.

Decaestecker K, Philibert P, De Baere E et al. A novel mutation c.118delA in exon 1 of the androgen receptor gene resulting in complete androgen insensitivity syndrome within a large family. Fertil Steril. 2008;89(1260):3-7.

Raicu F, Giuliani R, Gatta V et al. Novel mutation in the ligand-binding domain of the androgen receptor gene (l790p) associated with complete androgen insensitivity syndrome . Asian J Androl. 2008;10:687-691.

Preeti Paliwal, Anshul Sharma, Shweta Birla et al. Identification of novel SRY mutations and SF1 (NR5A1) changes in patients with pure gonadal dysgenesis and 46,XY karyotype. Molecular. Human ф

Bashamboo A, Ferraz-de-Souza B, Lourenco D et al. Male infertility asociated with mutations in NR5A1 encoding steroidogenic factor 1. Am J Hum Genet. 2010;87:505-512.

Philibert P, Zenaty D, Lin L et al. Mutational analysis of steroidogenic factor 1 (NR5a1) in 24 boys with bilateral anorchia. A French. collaborative study. Hum Reprod. 2007;22:3255-3261.

Röpke A, Tewes A-C, Gromoll J et al. Comprehensive sequence analysis of the NR5A1 gene encoding steroidogenic factor 1 in a large group of infertile males. Eur J Hum Genet. 2013. doi:10.1038/ejhg. 2012. 290.

David Rodriguez-Buritica. Overview of genetics of disorders of sexual development. Curr Opin Pediatr. 2015;27:675-684.

Belville C, Josso N, Picard J-Y. Persistence of Mullerian Derivates in Males. Am J Med Genet. (Semin Med Genet). 1999;89:218-223.

Picard JY, Cate RL, Racine C, Josso N. The Persistent Müllerian Duct Syndrome. An Update Based Upon a Personal Experience of 157 Cases. Sex Dev. 2017;11:109-125.

Sinnecker GH, Hiort O, Dibbelt L et al. Phenotypic classification of male pseudohermaphroditism due to steroid 5 alpha-reductase 2 deficiency. Am J Med. Genet. 1996;63:223-30.

Xiao L, Ohayon D, McKenzie IA et al. Rapid production of new oligodendrocytes is required in the earliest stages of motor-skill learning. Nat Neurosci. 2016;19:1210-1217.

Duncan GJ, Plemel JR, Assinck P et al. Myelin regulatory factor drives remyelination in multiple sclerosis. Acta Neuropathol. 2017;134:403-422.

Hamanaka K, Takata A, Uchiyama Y et al. MYRF haploinsufficiency causes 46,XY and 46,XX disorders of sex development: Bioinformatics consideration. Human molecular genetics. 2019;28(14):2319-2329.

Pinz H, Pyle LC, Li D et al. De novo variants in Myelin regulatory factor (MYRF) as candidates of a new syndrome of cardiac and urogenital anomalies. Am J Med Genet. A. 2018:969-972.

Chitayat D, Shannon P, Uster T et al. An Additional Individual with a De Novo Variant in Myelin Regulatory Factor (MYRF) with Cardiac and Urogenital Anomalies: Further Proof of Causality: Comments on the article by Pinz et al. Am J Med Genet A. 2018:2041-2043.

Kurahashi H, Azuma Y, Masuda A et al. MYRF is associated with encephalopathy with reversible myelin vacuolization. Ann Neurol. 2018;83:98-106.

Qi H, Yu L, Zhou X et al. De novo variants in congenital diaphragmatic hernia identify MYRF as a new syndrome and reveal genetic overlaps with other developmental disorders. PLoS Genet. 2018;14:e1007822 10.1371/journal.pgen.1007822.

Garnai SJ, Brinkmeier ML, Emery B et al. Variants in myelin regulatory factor (MYRF) cause autosomal dominant and syndromic nanophthalmos in humans and retinal degeneration in mice. PLoS Genet. 2019;15(5):e1008130.

George Minu M, New Maria I, Ten Svetlana et al. The Clinical and Molecular Heterogeneity of 17β HSD-3 Enzyme Deficiency. Horm Res Paediatr. 2010;74:229-240.

Mendonca BB, Inacio M, Arnhold IJ et al. Male pseudohermaphroditism due to 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Diagnosis, psychological evaluation, and management. Medicine Baltimore. 2000;79:299-309.

Boehmer AL, Brinkmann AO, Sandkuijl LA et al. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase-3 deficiency: diagnosis, phenotypic variability, population genetics, and worldwide distribution of ancient and de novo mutations. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4713-4721.

McElreavey K, Jorgensen A, Eozenou C et al. Pathogenic variants in the DEAH-box RNA helicase DHX37 are a frequent cause of 46,XY gonadal dysgenesis and 46,XY testicular regression syndrome. Genet Med. 2019. Jul 24. doi: 10.1038/s41436-019-0606-y.

Lourenco D et al. Loss-of-function mutation in GATA4 causes anomalies of human testicular development. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108:1597-1602.

Idoia Martinez de LaPiscina, Carmen de Mingo, Stefan Riedl et al. GATA4 Variants in Individuals With a 46,XY Disorder of Sex Development (DSD) May or May Not Be Associated With Cardiac Defects Depending on Second Hits in Other DSD Genes. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2018;9:142.

Biason-Lauber A, Konrad D, Meyer M et al. Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene. Am J Hum Genet. 2009;84:658-663.

Norling Ameli, Lind en Hirschberg Angelica, Iwarsson Erik, Wedell Anna, Barbaro Michela. CBX2 gene analysis in patients with 46,XY and 46,XX gonadal disorders of sex development. Fertility and Sterility. 2013;99(3).

Merel T, Eozenou C, Van Maldergem L et al. Mutations in CBX 2 associated with gonadal anomalies in 46,XY and 46,XX individuals. Abstracts for 58th Annual Meeting of the European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE). Vienna, Austria, September 19-21, 2019.

Del Castillo I, Cohen-Salmon M, Blanchard S et al. Structure of the X-linked Kallmann syndrome gene and its homologous pseudogene on the Y chromosome. Nat Genet. 1992;2(305):10.

De Castro Fernando, Seal Ruth, Maggi Roberto. ANOS1: a unified nomenclature for Kallmann syndrome 1 gene (KAL1) and anosmin-1. Briefings in Functional Genomics. 2017;16,(Issue 4):205-210.

Dodé Catherine and Hardelin Jean-Pierre. Kallmann syndrome. Eur J Hum Genet. 2009;17(2):139-146.

Dursun Fatma, Ceylaner Serdar. A Novel Homozygous CYP19A1 Gene Mutation: Aromatase Deficiency Mimicking Congenital Adrenal Hyperplasia in an Infant without Obvious Maternal Virilisation. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2019;11(2):196-201.

Belgorosky A, Guercio G, Pepe C et al. Genetic and clinical spectrum of aromatase deficiency in infancy, childhood and adolescence. Horm Res. 2009;72:321-330.

Lee PA, Nordenstrom A, Houk CPet al. Global disorders of sex development update since 2006: perceptions, approach and care. Horm Res Paediatr. 2016;85:158.

Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP et al. Germ cell tumors in the intersex gonad: old paths, new directions, moving frontiers. Endocr Rev. 2006;27(5):468-484.

Berra M, Liao LM, Creighton SM, Conway GS. Long-term health issues of women with XY karyotype. Maturitas. 2010;65(2):172-178.

Sakai N, Yamada T, Asao T, Baba M et al Bilateral testicular tumors in androgen insensitivity syndrome. Int J Urol. 2000;7(10):390-392.

Schober J, Nordenström A, Hoebeke P et al. Disorders of sex development: summaries of long-term outcome studies. J Pediat. Urol. 2012;8(6):616-623.

Lip SZ, Murchison LE, Cullis PS et al. A meta-analysis of the risk of boys with isolated cryptorchidism developing testicular cancer in later life. Arch Dis Child. 2013;98(1):20-26.

Cools M, Wolffenbuttel KP, Hersmus R et al. Malignant testicular germ cell tumors in postpubertal individuals with androgen insensitivity: prevalence, pathology and relevance of single nucleotide polymorphism-based susceptibility profiling. Hum Reprod. 2017;32(25):61-73.


Пристатейна бібліографія ГОСТ








Creative Commons License
Ця робота ліцензована Creative Commons Attribution 4.0 International License.

© Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія

ISSN: 1818-1384 (Print), e-ISSN: 2519-2582, DOI: 10.24026/1818-1384.

При копіюванні активне посилання на матеріал обов'язкове.

Flag Counter