Порушення розвитку яєчок у осіб з 46, ХY- гонадальним дизгенезом

Ю. О. Щербак; Є. В. Глоба; Н. Б. Зелінська; І. Ю. Шевченко

doi:10.24026/1818-1384.3(63).2018.142672

Автор(и)

Ю. О. Щербак Національна дитяча спеціалізована лікарня «Охматдит» МОЗ України, Київ, Україна
Є. В. Глоба Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна
Н. Б. Зелінська Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна https://orcid.org/0000-0002-9000-8940
І. Ю. Шевченко Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ, Україна

DOI:

https://doi.org/10.24026/1818-1384.3(63).2018.142672

Ключові слова:

46, XY-порушення статевого диференціювання, дизгенезія гонад, гени, порушення розвитку гонад (яєчок), мультидисциплінарна команда

Анотація

Вступ. Порушення розвитку статі (ПРС) включає групу вроджених захворювань репродуктивної системи, при яких є невідповідність ознак, що визначають стать людини (а саме, генетичної, гонадної, гормональної, соматичної, психічної і паспортної статі).

Матеріали і методи. Проведений ретроспективний аналіз 75 медичних карт пацієнтів з ПРС за період з 2000 по 2017 рік. Критерієм включення пацієнтів до бази даних була неправильна чи невизначена будова зовнішніх геніталій та/або невідповідність гонадної статі хромосомній. Проаналізовано результати клінічних даних, лабораторних аналізів і інструментального дослідження. Всім пацієнтам (до 18 років) проведений цитогенетичний тест і, за необхідності, молекулярно-цитогенетичне дослідження (флуоресцентна гібридизація in situ (FiSH-метод). Молекулярно-генетичне тестування проводили в обраній групі пацієнтів з 46,XY ПРС в Україні (n=2) та в Інституті Пастера, Франція (n=18), з використанням екзомного секвенування.

Результати. Хромосомне ПРС діагностували у 21,3% (n=16) пацієнтів, 46,XY ПРС – у 64% (n=48) та 46,XX ПРС – у 14,7% (n=11) випадків. Генетичне тестування в групі 46,XY ПРС було проведено у 20 (41,6%) пацієнтів. З них у 5 пацієнтів ми виявили такі гени, пов’язані з порушенням розвитку яєчок, як СBX-2, WT1 і NR5A1 (n=3). Гени, пов’язані з диференціюванням (наприклад, стероїдним синтезом/дією/рецепторами стероїдів), були більш частими знахідками і включали мутації в AR (n=5), SRD5А2 (n=1) та HSD17B3 (n=1).

Висновки. Необхідні подальші дослідження для виявлення нових генів, мутації яких спричиняють ПРС.

Біографії авторів

Ю. О. Щербак, Національна дитяча спеціалізована лікарня «Охматдит» МОЗ України, Київ

Щербак Юлія Олександрівна, к. мед. н., лікар-генетик спеціалізованого медико-генетичного центру

Є. В. Глоба, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

Глоба Євгенія Вікторівна, к. мед. н., провідний науковий співробітник відділу дитячої ендокринології

Н. Б. Зелінська, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

Зелінська Наталія Борисівна, д. мед. н., старший науковий співробітник, завідувач відділу дитячої ендокринології; Researcher ID: O-9213-2016.

І. Ю. Шевченко, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Київ

Шевченко Ірина Юріївна, к. мед. н., старший науковий співробітник відділу дитячої ендокринології

Посилання

Kurilo LF, Andreeva MV, Kolomiets OL, Sorokina TM, Chernykh VB, Schileiko LV, Hayat SS, Demikova NS, Kozlova SI. [Genetically caused congenital anomalies of reproductive system]. Andrologiya I Genitalnaya Khirurgiya. 2013; (4):17-27. [Russian]

Kalinichenko NYu, Tulpakov AN. [New classification of diseses associated with disorders of sex development. Discussion of international consensus on the review of terminology and classification oh hermaphroditism]. Vestnik Reproduktivnogo Zdorovya. 2008; (3):48-51. [Russian]

Melmed S, Polonsky KS. Williams Textbook of Endocrinology. Saunders: Elsevier; 2011. 1816 p.

Kurilo LF. [Chromosomal diseases of reproductive system organs]. Klinicheskaya I Eksperimentalnaya Morfologiya. 2015; (1):48-59. [Russian]

Lee PA, Houk P, Ahmed FS, et al. Consensus Statement on Management of Intersex Disorders. Pediatrics. 2006; 118(2):488-500.

Eggers S, Sadedin S, et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort. Genome Biology. 2016; 17:243.

Ahmed SF, Achermann JC, Arlt W, et al. UK guidance on the initial evaluation of an infant or an adolescent with a suspected disorder of sex development. Clinical Endocrinology. 2011; 75:12-26.

Ahmed SF, Bashamboo A, Lucas-Herald A, McElreavey K. Understanding the genetic aetiology in patients with XY DSD. Br Med Bull. 2013; 106:67-89.

Mohnach L, Fechner PY, Keegan CE. Nonsyndromic Disorders of Testicular Development. Gene Reviews. 2008; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1547.

Grumbach MM, Conte FA. Disorders of sex differentiation. In: Williams Textbook of Endocrinology, 8th ed. Wilson JD, Foster DW, editors. Philadelphia: Saunders; 1992; p. 853-951.

Niaudet P, Gubler MC. WT1 and glomerular diseases. PediatrNephrol. 2006; 21:1653-1660.

Klamt B, Koziell A, Poulat F, et al. Frasier syndrome is caused by defective alternativesplicing of WT1 leading to an altered ratio of WT1 +/–KTSsplice isoforms. Hum Mol Genet. 1998; 7:709-714.

Rodriguez-Buritica D. Overview of genetics of disorders of sexual development. Curr Opin Pediatr. 2015; 27:675-684.

Da Silva Rios S, Mazzaro Monteiro IC, Gonçalves Braz dos Santos L, et al. A Case of Swyer Syndrome Associated with Advanced Gonadal Dysgerminoma Involving Long Survival. Case Rep Oncol. 2015; 8(1):179-184. doi: 10.1159/000381451

Vijaya M. Babre, Kirti Bendre, Geeta Niyogi. A rare case of Swyer’s syndrome. Int J Reprod Contracept Obstet Gynecol. 2013; 2(3):485-487.

McElreavey K, Cortes LS. X-Y translocations and sex differentiation. Semin Reprod Med. 2001; 19(2):133-139.

Lukusa T, Fryns JP, van den Berghe H. Gonadoblastoma and Y chromosome fluorescence. Clin. Genet.1986; 29:311-316.

Kathrins М, Thomas F. Malignancy in disorders of sex development. Transl Androl Urol. 2016; 5(5):794-798.

Assumpcao JG, Benedetti CE, Maciel-Guerra AT, et al. Novel mutations affecting SRY DNA-binding activity: the HMG box N65H associated with 46,XY pure gonadal dysgenesis and the familial non-HMG box R30I associated with variable phenotype. J Mol Med. 2002; 80:782-790.

Isidor B, Capito C, Paris F, Baron S, Corradini N, Cabaret B, Leclair MD, Giraud M, Martin-Coignard D, David A et al. Familial frameshift SRY mutation inherited from a mosaic father with testicular dysgenesis syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:3467-3471.

Massanyi EZ, Dicarlo HN, Migeon CJ, Gearhart JP. Review and management of 46,XY disorders of sex development. J Pediatr Urol. 2012; 9(3):368-379.

Baxter R, Vilain E. Translational Genetics for Diagnosis of Human Disorders of Sex Development. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013; 14:371-392. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153417.

Swain A, Lovell-Badge R. Mammalian sex determination: a molecular drama Genes Dev.1999; 13:755-767.

Suntharalingham JP, Buonocore F, Duncan AJ, Achermann JC. DAX-1 (NR0B1) and steroidogenic factor-1 (SF-1, NR5A1) in human disease. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2015; 29:607- 619.

cheys JO, Heaton JH, Hammer GD. Evidence of adrenal failure in aging Dax1-deficient mice. Endocrinology. 2011; 152:3430-3439.

Philibert P, Leprieur E, Zenaty D, et al. Steroidogenic factor-1 (SF-1) gene mutation as a frequent cause of primary amenorrhea in 46,XY female adolescents with low testosterone concentration. Reproductive Biology and Endocrinology. 2010; 8:28-34.

Lin L, Achermann JC. Steroidogenic factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and disorders of testis development. Sex Dev. 2008; 2(4-5):200-209.

Kalinchenko NYu, Anosova TA, Ioutsi VA, Tiulpakov AN. [The first clinical presentation of disorders of sex development 46 XY due to mutation in Steroidogenic factor 1 (SF1) in Russian Literature]. Problemy Endokrinologii. 2016; 62(1):55-59.

Achermann JC, Ozisik G, Ito M, at all. Gonadal determination and adrenal development are regulated by the orphan nuclear receptor steroidogenic factor-1, in a dose-dependent manner. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87: 1829-1833.

Barbaro M, Cicognani A, Balsamo A, et al. Gene dosage imbalances in patients with 46,XY gonadal DSD detected by an in-house-designed synthetic probe set for multiplex ligation-dependent probe amplification analysis. Clin. Genet. 2008; 73:453-464.

Barbaro M, Balsamo A, Anderlid B M, et al. Characterization of deletions at 9p affecting the candidate regions for sex reversal and deletion 9p syndrome by MPLA. Europ J Hum Genet. 2009; 17:1439-1447.

Bennett CP, Docherty Z, Robb SA, et al. Deletion 9p and sex reversal. J Med Genet. 1993; 30:518-520.

Muroya K, Okuyama T, Goishi K, et al. Sex-etermining gene(s) on distal 9p: clinical and molecular studies in six cases. J Clin Endocr Metab. 2000; 85:3094-3100.

Veitia RA, Nunes M, Quintana-Murci L, et al. Swyer syndrome and 46,XY partial gonadal dysgenesis associated with 9p deletions in the absence of monosomy-9p syndrome. Am J Hum Genet. 1998; 63:901-905.

Biason-Lauber A, Konrad D, Meyer M, et al. Ovaries and female phenotype in a girl with 46,XY karyotype and mutations in the CBX2 gene. Am J Hum. Genet. 2009; 84:658-663.

Norling A, Hirschberg AL, Iwarsson E, et al. CBX2 gene analysis in patients with 46,XY and 46,XX gonadal disorders of sex development. Fertil Steril. 2013; 99:819-826.

Pearlman A, Loke J, Le Caignec C, White S, et al. Mutations in MAP3K1 cause 46,XY disorders of sex development and implicate a common signal transduction pathway in human testis determination. Am J Hum Genet. 2010; 87:898-904.

Canto P, Soderlund D, Reyes E, Mendez JP. Mutations in the Desert hedgehog (DHH) gene in patients with 46,XY complete pure gonadal dysgenesis. J Clin. Endocr Metab. 2004; 89:4480-4483.

Philibert P, Biason-Lauber A, Rouzier R, et al. Identification and functional analysis of a new WNT4 gene mutation among 28 adolescent girls with primary amenorrhea and Mullerian duct abnormalities: a French collaborative study. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93:895-900.

Jordan BK, Mohammed M, Ching ST, De´lot E, Chen XN, Dewing P, Swain A, Rao PN, Elejalde BR, Vilain E. Up-regulation of WNT-4 signaling and dosage sensitive sex reversal in humans. Am J Hum Genet. 2001; 68:1102-1109.

Wagner T, Wirth J, Meyer J, Zabel B, Held M, Zimmer J, Pasantes J, Bricarelli FD, Keutel J, Hustert E, et al. Autosomal sex reversal and campomelic dysplasia are caused by mutations in and around the SRYrelated gene SOX9. Cell 1994; 79:1111-1120.

Lourenco D, et al. Loss-of-function mutation in GATA4 causes anomalies of human testicular development. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108:1597-1602.

White S, et al. A multi-exon deletion within WWOX is associated with a 46,XY disorder of sex development. Eur J Hum Genet. 2012; 20:348-351.

Chernykh VB, Kurilo LF, Adamyan LV. [Significance of medical genetic examination and consultancy in reproductive medicine]. Problemy Reproduktologii. 2008. Special suppl.:25-26.

Parisi MA, Ramsdell LA, Burns MW, et al. Gender Assessment Team: experience with 250 patients over a period of 25 years. Genet Med. 2007; 9(6):348-57.

Barthold JS. Disorders of sex differentiation: a pediatric urologist’sperspective of new terminology and recommendations. J Urol. 2011; 185:393-400.

Borrow M, Gough MH. Bilateral absence of testes. Lancet. 1970; 1(7642): 366.

Ritzén EM. Undescended testes: a consensus on man-agement. Eur J Endocrinol 2008; 159:87-90.

Philibert P, Stoessel A, Wang W, et al. A focused antibody library for selecting scFvs expressed at high levels in the cytoplasm. BMC Biotechnol. 2007; 7(81). DOI: 10.1186/1472-6750-7-81

Cui Y, Shi Y, Liu C, Xia X, et al. A Case of Agonadism Associated With Y-Chromosome Rearrangement: Cytogenetic and Molecular Studies. Journal of Andrology. 2009; 30(6):650-654.

Dhandore P, et al. Vanishing Testis Syndrome: Report of Two Cases. Journal of Clinical and Diagnostic Research. J Clin Diagn Res. 2014; 8(8):3-4. doi: 10.7860/JCDR/2014/8315.4715.

Parisi MA, Kletter GB, Grady R, et al. Micropenis with testicular regression, low LH levels, and poor androgen and HCG responses: a distinct syndrome? Am J Med Genet. 2002; 109(4):271-7.

Wiersma R. The clinical spectrum and treatment of ovotesticular disorder of sexual development. Adv Exp Med Biol. 2011; 707:101-103.

El-Sherbiny M. Disorders of sexual differentiation: I. Genetics and pathology. Arab Journal of Urology. 2013; 11:19-26.

Tran CN, Semins MJ, Epstein JI, Gearhart JP. Ovotesticular disorder of sex development with mosaic 45,X/46,X,idic(Y) (q11.23) karyotype and streak gonad. Urology. 2011; 78(5):1178-81. doi: 10.1016/j.urology.2011.02.036.

van Niekerk WA, Retief AE. The gonads of human true hermaphrodites. Hum Genet. 1981; 58(1):117-22.

Klamt B, Koziell A, Poulat F, Wieacker P, et al. Frasier syndrome is caused by defective alternative splicing of WT1 leading to an altered ratio of WT1 +/–KTS splice isoforms. Hum Mol Genet. 1998; 7:709-714.

Ozen S, Onay H, Atik T, et al. Rapid molecular genetic diagnosis with Next-generation sequening in 46,XY DSD cases: efficiency and cost assessment. Horm Res Paediatr. 2017; 87:81-87.

Johns KL. [Congenital syndromes by David Smith]. Azov A.G., translator. M: Praktika; 2011. 998 р. [Russian]

Andrade JG, Guaragna MS, Soardi FC, et al. Clinical and genetic findings of five patients with WT1-related disorders. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008; 52(8):1236-1243.

Dai YL, Fu JF, Xu S., Shen Z. WT1 mutation as a cause of 46 XY DSD and Wilm's tumour: a case report and literature review. Acta Paediatr. 2011; 100(7):39-42.

Shcherbak Yu, Zelinska N, Globa Ye, Shevchenko I. [46,XY-disorder of sex development due to a mutation in the WT1 gene]. Klinichna Endokrynolohiia ta Endokrynna Khirurhiia. 2017; (4):85-90. [Ukrainian].

Fischbach BV, Trout KL, Lewis J, et al. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases. Pediatrics. 2005; 116(4):984-988.

Han JC, Liu QR, Jones M, et al. Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome. N Engl J Med. 2008; 359(9):918-927.

Kremen J, Chan Y, Swartz J. Recent Findings on the Genetics of Disorders of Sex Development. Curr Opin Urol. 2017 January; 27(1):1-6.

Guaragna MS, Soardi FC, Assumpção JG, et al. The novel WT1 gene mutation p.H377N associated to Denys-Drash syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2010; 32(6):486-488.

Niaudet P, Gubler MC. WT1 and glomerular diseases. Pediatr Nephrol. 2006; 21(11):1653-1660.

Yue Z, Pei Y, Sun L, Huang W, et al. Clinical pictures and novel mutations of WT1-associated Denys-Drash syndrome in two Chinese children. Ren Fail. 2011; 33(9):910-914.

Zelinska NB. [Clinical algorythms in pediatric endocrinology]. K: TOV "VIT-A-POL", PP "INPOL LTM". 2017; р.82-84. [Ukrainian]

Chi K, Chong GL, Neely EK. Аmbiguous genitalia in newborns. NeoReviews. 2008; 9(2):78-84.

Thyen U, Lanz K, Holterhus P M, et al. Epidemiology and initial management of ambiguous genitalia at birth in Germany. Hormone Research. 2006; 66:195-203.